Руководство по токсикокинетике: оценка системной экспозиции в токсикологических исследованиях (ICH S3A)

1. 1
МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ
К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
ГАРМОНИЗИРОВАННОЕ ТРЕХСТОРОННЕЕ РУКОВОДСТВО ICH
РУКОВОДСТВО ПО ТОКСИКОКИНЕТИКЕ:
ОЦЕНКА СИСТЕМНОЙ ЭКСПОЗИЦИИ В ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ
S3A
Текущая версия (этап 4)
От 27 октября 1994 г.
Настоящее руководство разработано соответствующей экспертной рабочей группой ICH и
согласовано с уполномоченными органами в соответствии с процессом ICH. На этапе 4 процесса
окончательный проект передается уполномоченным органам Европейского союза, Японии и США
на утверждение

2. 2
S3A
История документа
Первичный
код
История Дата
Новый код
Ноябрь
2005 г.
S3A Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа
2 и издано для публичного обсуждения
27
октября
1993 г.
S3A
Текущая версия (этап 4)
S3A Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа
4 и передано трем уполномоченным органам ICH на
утверждение
27
октября
1994 г.
S3A

3. 3
РУКОВОДСТВО ПО ТОКСИКОКИНЕТИКЕ:
ОЦЕНКА СИСТЕМНОЙ ЭКСПОЗИЦИИ В ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ
Гармонизированное трехстороннее руководство ICH
Достигнув этапа 4 процесса ICH на заседании Управляющего комитета ICH 27 октября 1994 г.,
настоящее руководство передается трем уполномоченным органам ICH на утверждение
СОДЕРЖАНИЕ
1. Введение...............................................................................................................................................4
2. Цели токсикокинетики и параметры, которые можно определить ................................................4
3. Общие принципы, требующие рассмотрения...................................................................................5
3.1 Введение.......................................................................................................................................5
3.2 Квантификация экспозиции .......................................................................................................5
3.3 Обоснование схемы отбора образцов........................................................................................6
3.4 Вклад в определение дозы, при которая достигается требуемая экспозиция .......................6
3.4.1 Низкие дозы.........................................................................................................................6
3.4.2 Средние (промежуточные) дозы........................................................................................6
3.4.3 Высокие дозы.......................................................................................................................6
3.5 Объем оценки экспозиции в токсикологических исследованиях...........................................7
3.6 Факторы, осложняющие интерпретацию экспозиции.............................................................7
3.7 Путь введения..............................................................................................................................7
3.8 Определение метаболитов..........................................................................................................7
3.9 Статистический анализ данных .................................................................................................8
3.10 Аналитические методы...............................................................................................................8
3.11 Отчетность ...................................................................................................................................8
4. Токсикокинетика в различных видах изучения токсичности — специальные аспекты ..............8
4.1 Введение.......................................................................................................................................9
4.2 Исследование токсичности при однократном введении .........................................................9
4.3 Исследования токсичности при многократном введении.......................................................9
4.4 Исследования генотоксичности.................................................................................................9
4.5 Исследования канцерогенности (онкогенности)1
....................................................................9
4.5.1 Прицельные исследования или исследования подбора диапазона доз..........................9
4.5.2 Основные исследования ...................................................................................................10
4.6 Исследования репродуктивной токсичности2
........................................................................10
4.6.1 Введение.............................................................................................................................10
4.6.2 Исследования фертильности............................................................................................10
4.6.3 Исследования на беременных и лактирующих животных............................................11
5. Примечания........................................................................................................................................11
6. Ссылки(на прочие руководства ICH) ..............................................................................................13

4. 4
РУКОВОДСТВО ПО ТОКСИКОКИНЕТИКЕ:
ОЦЕНКА СИСТЕМНОЙ ЭКСПОЗИЦИИ В ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ
1. Введение
В настоящем руководстве токсикокинетика рассматривается лишь с точки зрения разработки
лекарственных препаратов для медицинского применения.
В связи с этим, под токсикокинетикой подразумевается получение, в целях оценки системной
экспозиции, фармакокинетических данных либо в виде составной части доклинических
токсикологических исследований, либо в специально спланированных вспомогательных
исследованиях. Указанные данные используются для интерпретации результатов
токсикологических исследований и их значимости для клинической безопасности (определения
остальным терминам документа даны в примечании 1).
Руководство разработано в целях понимания значения и применения токсикокинетики и
предоставления рекомендаций по разработке исследуемых стратегий в токсикокинетике. В
руководстве описана необходимость интеграции фармакокинетики в токсикологические
испытания, которая должна содействовать интерпретации токсикологических данных и
способствовать разработке рационального дизайна исследования.
Токсикокинетические измерения осуществляются, как правило, в рамках токсикологических
исследований и описываются в настоящем документе как «параллельная токсикокинетика» (см.
примечание 1). С другой стороны, сбор данных допускается осуществлять в рамках
вспомогательных исследований, имитирующих условия проведения токсикологических
исследований.
Токсикокинетические процедуры позволяют получить фармакокинетические данные при
многократном введении исследуемым видам животных. Если комплекс параметров выбран
правильно, можно избежать дублирования таких исследований. Правильно подобранный дизайн
исследования позволяет снизить количество участвующих в исследовании животных.
Различные компоненты общей программы изучения доклинической фармакокинетики и
метаболизма могут вносить определенный вклад в интерпретацию токсикологических данных.
Однако токсикокинетические данные сосредоточены на кинетике нового лекарственного
препарата в условиях самих токсикологических исследований.
Таким образом, токсикокинетика является составной частью программы доклинической
разработки. Ее цель — повысить ценность полученных токсикологических данных как с точки
зрения понимания токсикологических исследований, так и в сравнении с клиническими данными,
являющимися частью оценки рисков и безопасности у человека. Ввиду интеграции
токсикокинетики в токсикологические исследования и ее связывающий доклинические и
клинические исследования характер, ее основная задача заключается в интерпретации результатов
токсикологических исследований, а не описании основных фармакокинетических параметров
исследуемого вещества.
Поскольку разработка лекарственного препарата — есть динамичный процесс, включающий
непрерывную обратную связь между доклиническими и клиническими исследованиями,
отсутствуют строгие регламентированные процедуры по применению токсикокинетики.
Осуществлять сбор токсикокинетических данных требуется не во всех исследованиях,
потребность в таких данных определяется научным анализом. В целях получения достаточных для
анализа рисков и безопасности данных, потребность в токсикологических данных и объем анализа
экспозиции в отдельных токсикологических исследованиях необходимо определять с помощью
гибкого пошагового подхода, а процесс принятия решений осуществлять в индивидуальном
порядке.
2. Цели токсикокинетики и параметры, которые можно определить
Основная цель токсикокинетики:

5. 5
 описать системную экспозицию, возникающую у животных и ее зависимость от дозы и срока
токсикологического исследования.
Вторичные цели:
 соотнести экспозицию, полученную в токсикологических исследованиях, с результатами таких
исследований и определить значимость указанных результатов для анализа клинической
безопасности;
 подкрепить (см. примечание 1) выбор видов животных и режим введения в доклинических
токсикологических исследованиях;
 получить сведения, которые вместе с результатами токсикологических исследований
помогают составить дизайн последующих доклинических токсикологических исследований.
Указанные цели достигаются путем определения одного или более фармакокинетических
параметров (примечание 2), осуществленных при отборе проб в надлежащие временные точки в
ходе отдельных исследований. К таким измерениям, как правило, относятся концентрации в
плазме (цельной крови или сыворотке) исходного соединения и (или) его метаболитов; их выбор
следует осуществлять в индивидуальном порядке. В целях оценки экспозиции в
токсикокинетических исследованиях наиболее часто используемыми параметрами являются AUC,
Cmax и Ct в плазме (цельной крови или сыворотке). Экспозицию некоторых соединений
целесообразно рассчитывать на основании концентрации соединения, несвязанного с белками
плазмы.
Указанные данные допускается собирать от всех животных, включенных в токсикологическое
исследование, представительных или вспомогательных их подгрупп (см. раздел 3.5 и примечание
1) или в отдельных исследованиях.
К токсикологическим исследованиям, в которые целесообразно включать сбор
токсикокинетических данных, относятся исследования токсичности при однократном и
многократном введении, исследования репродуктивной токсичности, генотоксичности и
канцерогенности. Токсикокинетические данные также представляют интерес при анализе
последствий изменения клинического пути введения.
3. Общие принципы, требующие рассмотрения
3.1 Введение
В следующих разделах описываются некоторые общие принципы, которые необходимо принимать
во внимание при планировании отдельных исследований.
Следует отметить, что для токсикологических исследований, которые необходимо проводить в
соответствии с надлежащей лабораторной практикой (GLP), параллельная токсикокинетика также
должна соответствовать GLP. Ретроспективно спланированные токсикокинетические
исследования, направленные на получение определенного комплекса данных в условиях, близко
напоминающих токсикологические исследования, также должны соответствовать требованиям
GLP, если они необходимы для анализа безопасности.
3.2 Квантификация экспозиции
Квантификация системной экспозиции позволяет оценить нагрузку на исследуемые виды
животных и способствует интерпретации сходств и различий в токсичности между различными
дозами, животными разного вида и пола. Экспозицию допускается выражать в виде концентрации
в плазме (сыворотке или крови) или AUC исходного соединения или его метаболитов. В
некоторых случаях исследования направлены на изучение концентрации в тканях. При
планировании токсикологических исследований необходимо учитывать экспозицию и
дозозависимость у человека в терапевтическом диапазоне доз (ожидаемом или установленном),
чтобы в токсикологических исследованиях на животных получить значимую экспозицию при
различных дозах. Необходимо также учитывать потенциальные видовые различия в
фармакодинамике вещества (качественные либо количественные).

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097