Оценка и контроль ДНК-реактивных (мутагенных) примесей в лекарственных препаратах в целях снижения потенциального риска канцерогенеза (ICH M7)

1. 1
МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ
К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
ГАРМОНИЗИРОВАННОЕ ТРЕХСТОРОННЕЕ РУКОВОДСТВО ICH
ОЦЕНКА И КОНТРОЛЬ ДНК-РЕАКТИВНЫХ (МУТАГЕННЫХ) ПРИМЕСЕЙ В
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТАХ В ЦЕЛЯХ СНИЖЕНИЯ ПОТЕНЦИАЛЬНОГО РИСКА
КАНЦЕРОГЕНЕЗА
M7
Текущая версия (этап 4)
От 23 июня 2014 г.
Настоящее руководство разработано соответствующей экспертной рабочей группой ICH и
согласовано с уполномоченными органами в соответствии с процессом ICH. На этапе 4 процесса
окончательный проект передается уполномоченным органам Европейского союза, Японии и США
на утверждение

2. 2
M7
История документа
Код История Дата
M7 Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа 2 и издано для
публичного обсуждения.
6 февраля
2013 г.
M7 Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа 4 и передано трем
уполномоченным органам ICH на утверждение.
5 июня
2014 г.
Текущая версия (этап 4)
M7 Поправка в целях исправления опечаток и замены во всем документе
слова «деграданты» на «продукты деградации».
13 ноября
2013 г.
Юридическое уведомление: настоящий документ защищен авторским правом и может быть
использован, воспроизведен, включен в другие работы, адаптирован, переведен или распространен
публично при условии, что во всех случаях в документе признается авторское право ICH. При
любой адаптации, модификации или переводе документа, должны быть приняты необходимые
меры, чтобы четко отразить, выделить или иным образом указать, что в оригинальный
документ или на его основе были внесены изменения. Следует избегать любого впечатления, что
адаптация, модификация или перевод оригинального документа одобрен или проспонсирован ICH.
Настоящий документ приведен «как есть» без какой-либо гарантии. Ни при каких
обстоятельствах ICH или авторы оригинального документа не несут ответственности за
ущерб или иное обязательство вследствие использования настоящего документа.
Вышеупомянутые разрешения не распространяются на данные, предоставляемые третьими
сторонами, поэтому в отношении документов, авторские права на которые принадлежат
третьей стороне, разрешение на воспроизведение должно быть получено от этого владельца
авторских прав.

3. 3
ОЦЕНКА И КОНТРОЛЬ ДНК-РЕАКТИВНЫХ (МУТАГЕННЫХ) ПРИМЕСЕЙ В
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТАХ В ЦЕЛЯХ СНИЖЕНИЯ ПОТЕНЦИАЛЬНОГО РИСКА
КАНЦЕРОГЕНЕЗА
Гармонизированное трехстороннее руководство ICH
Достигнув этапа 4 процесса ICH на совещании Управляющего комитета ICH 5 июня 2014 г.,
настоящее руководство передается трем уполномоченным органам ICH на утверждение
СОДЕРЖАНИЕ
1. Введение...............................................................................................................................................5
2. Сфера применения руководства ........................................................................................................5
3. Общие принципы ................................................................................................................................6
4. Зарегистрированные лекарственные препараты ..............................................................................7
4.1 Пострегистрационные изменения химических свойств, производства и контролей
фармацевтической субстанции ..............................................................................................................7
4.2 Пострегистрационные изменения химических свойств, производства и контролей
лекарственного препарата ......................................................................................................................7
4.3 Изменение клинического применения зарегистрированных препаратов..............................8
4.4 Прочие вопросы зарегистрированных препаратов ..................................................................8
5. Оценка примесей в фармацевтической субстанции и лекарственном препарате.........................8
5.1 Синтетические примеси..............................................................................................................8
5.2 Продукты деградации.................................................................................................................9
5.3 Вопросы клинической разработки.............................................................................................9
6. Элементы оценки опасности............................................................................................................10
7. Характеристика (описание) риска ...................................................................................................11
7.1 Допустимое поступление, основанное на ПТУ......................................................................11
7.2 Допустимое поступление, основанное на оценке рисков, специфичных для соединения.11
7.2.1 Мутагенные примеси, данные о которых подтверждают канцерогенность (класс 1 по
таблице 1)...........................................................................................................................................11
7.2.2 Мутагенные примеси с данными о практическом пороге.............................................12
7.3 Допустимое поступление во связи с МЧП экспозицией .......................................................12
7.3.1 Клиническая разработка...................................................................................................12
7.3.2 Зарегистрированные препараты.......................................................................................13
7.4 Допустимое поступление нескольких мутагенных примесей ..............................................13
7.5 Исключения и гибкость подходов...........................................................................................13
8. Контроль ............................................................................................................................................14
8.1 Контроль производственных примесей ..................................................................................14
8.2 Подходы к контролю ................................................................................................................15
8.3 Вопросы периодических испытаний.......................................................................................16
8.4 Контроль продуктов деградации .............................................................................................16
8.5 Управление жизненным циклом..............................................................................................17
8.6 Вопросы клинической разработки...........................................................................................17

4. 4
9. Документация....................................................................................................................................18
9.1 Досье на клинические исследования.......................................................................................18
9.2 Общий технический документ (регистрационное досье)......................................................18
Примечания................................................................................................................................................18
Глоссарий...................................................................................................................................................24
Ссылки........................................................................................................................................................26
Приложения...............................................................................................................................................27
Приложение 1. Сценарии применении Руководства ICH M7...........................................................27
Приложение 2. Примеры, иллюстрирующие потенциальные подходы к контролю......................28

5. 5
ОЦЕНКА И КОНТРОЛЬ ДНК-РЕАКТИВНЫХ (МУТАГЕННЫХ) ПРИМЕСЕЙ В
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТАХ В ЦЕЛЯХ СНИЖЕНИЯ ПОТЕНЦИАЛЬНОГО РИСКА
КАНЦЕРОГЕНЕЗА
1. ВВЕДЕНИЕ
Синтез фармацевтических субстанций предполагает использование реактивных химических
веществ, реактивов, растворителей, катализаторов и других вспомогательных средств. В силу
химического синтеза или последующей деградации во всех фармацевтических субстанциях и
соответствующих лекарственных препаратах содержатся примеси. Несмотря на то что в ICH
Q3A(R2): Примеси в новых фармацевтических субстанциях и Q3B(R2): Примеси в новых
лекарственных препаратах (ссылки 1, 2) содержатся рекомендации по квалификации и контролю
большинства примесей, в отношении ДНК-реактивных примесей имеются лишь ограниченные
рекомендации. Цель настоящего руководства заключается во внедрении практической модели,
применимой к идентификации, категоризации, квалификации и контролю таких мутагенных
примесей в целях ограничения потенциального онкологического риска. Настоящее руководство
призвано дополнить ICH Q3A(R2), Q3B(R2) (примечание 1) и ICH M3(R2): Доклинические
исследования безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации
лекарственных препаратов (ссылка 3).
В настоящем руководстве рассматриваются вопросы управления рисками как для безопасности,
так и для качества при установлении содержания мутагенных примесей, которое будет нести
ничтожный онкологический риск. В нем приводятся рекомендации по оценке и контролю
мутагенных примесей, которые содержатся или в отношении которых обоснованно ожидается их
наличие в готовой фармацевтической субстанции или лекарственном препарате, принимая во
внимание предполагаемые условия медицинского применения.
2. СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ РУКОВОДСТВА
В настоящем документе содержатся рекомендации для новых фармацевтических субстанций и
новых лекарственных препаратов, находящихся в клинической разработке и процессе
последующей регистрации. Оно также применимо к пострегистрационным изменениям
зарегистрированных препаратов и к новым регистрациям препаратов, включающих
фармацевтическую субстанцию, содержащуюся в ранее зарегистрированном препарате; в обоих
случаях руководство применимо, если:
 изменение синтеза фармацевтической субстанции приводит к образованию новых примесей
или увеличению критериев приемлемости существующих,
 изменение состава, содержания или процесса производства приводит к образованию новых
продуктов деградации или увеличению критериев приемлемости (допустимых норм)
существующих,
 изменяется показание к применению или режим дозирования, что существенно влияет на
приемлемый уровень риска развития онкологии.
Оценка мутагенного потенциала примесей, описанная в настоящем руководстве, не
распространяется на следующие разновидности фармацевтических субстанций и лекарственных
препаратов: биологические/биотехнологические, пептидные, олигонуклеотидные,
радиофармацевтические, продукты ферментации, растительные препараты и неочищенные
препараты животного и растительного происхождения.
Настоящее руководство не распространяется на фармацевтические субстанции и лекарственные
препараты, предназначенные для лечения распространенного рака, входящие в сферу применения
ICH S9 (ссылка 4). Кроме того, в некоторых случаях, фармацевтическая субстанция,
предназначенная для других показаний к применению, сама по себе генотоксична при
терапевтических концентрациях и может приводить к повышенному онкологическому риску. В
этих случаях экспозиция мутагенной примеси не будет увеличивать онкологический риск
применения фармацевтической субстанции. В связи с этим приемлемое содержание примесей
допускается контролировать подобно немутагенным примесям.

6. 6
Оценка мутагенного потенциала примесей, описанная в настоящем руководстве, не предназначена
для вспомогательных веществ, используемых в зарегистрированных препаратах, вкусовых
добавок, красителей и ароматизаторов. Применение настоящего руководства к экстрагируемым из
упаковки лекарственного препарата веществам не предполагается, однако при необходимости
ограничения онкологического риска возможно применение принципов оценки риска для
безопасности, изложенных в настоящем руководстве. Принципы оценки риска для безопасности
настоящего руководства, при необходимости, можно использовать в отношении примесей во
вспомогательных веществах, используемых впервые в составе лекарственного препарата, и
являющихся продуктами химического синтеза.
3. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ
Настоящее руководство сосредоточено на ДНК-реактивных веществах, которые даже в небольшом
количестве способны оказывать прямое повреждающее действие на ДНК, приводя к мутациям и,
таким образом, возможному развитию рака. Данная разновидность мутагенных канцерогенов, как
правило, обнаруживается в тесте обратных мутаций (мутагенности) бактерий. Прочие
разновидности генотоксикантов, не являющихся мутагенными, как правило, имеют пороговые
механизмы и обычно не несут риск канцерогенности для человека при содержании, в норме
характерном для примесей. В связи с этим в целях ограничения возможного канцерогенного риска
у человека, обусловленного экспозицией потенциальных мутагенных примесей, проводят
испытания на мутагенность у бактерий, чтобы оценить мутагенный потенциал и необходимость
контроля этих примесей. Оценка, основанная на структуре, способствует прогнозированию
результатов бактериальной мутагенности, основанному на имеющихся знаниях. Имеется ряд
подходов к проведению подобной оценки, включая анализ доступной литературы и (или)
вычислительную токсикологическую оценку.
Порог токсикологической угрозы (ПТУ) разработан для определения общего допустимого
поступления любого неизученного химического соединения, которое несет ничтожный риск
канцерогенности или иных токсических эффектов. Методы, на которых основывается ПТУ, в
целом, являются очень консервативными, поскольку они предполагают простую линейную
экстраполяцию с дозы, вызывающей 50 %-ную частоту развития опухолей (ТД50), на частоту 1 на
106
, используя данные о ТД50, полученные у наиболее чувствительных видов животных в наиболее
чувствительных точках развития опухолей. Для использования ПТУ при оценке допустимого
содержания мутагенных примесей в фармацевтических субстанциях и лекарственных препаратах
обосновано значение, равное 1,5 мкг/сут, соответствующее теоретическому повышению
пожизненного риска возникновения рака, равному 10-5
. Установлено, что ряд структурных групп
обладают такой высокой активностью, что даже при меньшем, чем ПТУ поступлении, будет
теоретически приводить к существенному онкологическому риску. Эта группа высокоактивных
мутагенных канцерогенов, называемых «когортой, вызывающей опасения», состоит из
афлатоксиноподобных, N-нитрозо- и алкил-азоксисоединений.
Ожидается, что на ранних фазах клинической разработки при ограниченности совокупного опыта
разработки стратегии и подходы к контролю будут менее проработаны. В настоящем руководстве
допустимое поступление мутагенных примесей основано на выработанных стратегиях оценки
рисков. Допустимый риск в ходе ранней фазы разработки установлен на уровне теоретически
рассчитанного содержания, приводящего приблизительно к одному дополнительному случаю рака
на миллион. Допустимое повышение онкологического риска на более поздних стадиях разработки
и для зарегистрированных препаратов равное теоретически рассчитанному содержанию,
приводящему приблизительно к одному на сто тысяч. Эти уровни риска представляют собой
небольшое теоретическое повышение риска по сравнению с общей частотой развития какого-либо
вида онкологии на протяжении человеческой жизни, составляющей 1 к 3. Следует отметить, что
имеющиеся оценки онкологического риска основаны на пожизненных экспозициях. Меньшие, чем
пожизненные (МЧП, Less-Than-Lifetime, LTL) экспозиции, как в ходе разработки, так и после
регистрации могут иметь повышенное допустимое поступление примесей и при этом сохранять
сопоставимый уровень рисков. Использование численного значения онкологического риска (1 на
100 000) и его перевод в дозы, основанные на рисках (ПТУ), — крайне гипотетическая концепция,
которую не следует рассматривать в качестве реалистичного показателя действительного риска.
Тем не менее, концепция ПТУ дает оценку безопасной экспозиции любого мутагенного

7. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097