Сопоставимость биотехнологических/биологических средств, подвергшихся изменениям процесса производства (ICH Q5E)

1. МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ
К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
ГАРМОНИЗИРОВАННОЕ ТРЕХСТОРОННЕЕ РУКОВОДСТВО ICH
СОПОСТАВИМОСТЬ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ/БИОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ,
ПОДВЕРГШИХСЯ ИЗМЕНЕНИЯМ ПРОЦЕССА ПРОИЗВОДСТВА
Q5E
Текущая версия (этап 4)
От 18 ноября 2004 г.
Настоящее руководство разработано соответствующей экспертной рабочей группой ICH и
согласовано с уполномоченными органами в соответствии с процессом ICH. На этапе 4 процесса
окончательный проект передается уполномоченным органам Европейского союза, Японии и США
на утверждение

2. Q5E
История документа
Первичный
код
История Дата
Новый код
Ноябрь
2005 г.
Q5E Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа
2 и издано для публичного обсуждения
13
ноября
2003 г.
Q5E
Текущая версия (этап 4)
Q5E Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа
4 и передано трем уполномоченным органам ICH на
утверждение
18
ноября
2004 г.
Q5E

3. СОПОСТАВИМОСТЬ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ/БИОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ,
ПОДВЕРГШИХСЯ ИЗМЕНЕНИЯМ ПРОЦЕССА ПРОИЗВОДСТВА
Гармонизированное трехстороннее руководство ICH
Достигнув этапа 4 процесса ICH на заседании Управляющего комитета ICH 18 ноября 2004 г.,
настоящее руководство передается трем уполномоченным органам ICH на утверждение
СОДЕРЖАНИЕ
1. Введение...............................................................................................................................................1
1.1 Цели руководства........................................................................................................................1
1.2 Предпосылки ...............................................................................................................................1
1.3 Сфера применения ......................................................................................................................1
1.4 Общие принципы ........................................................................................................................2
2. Руководство .........................................................................................................................................3
2.1 Общие вопросы исследования сопоставимости.......................................................................3
2.2 Вопросы качества........................................................................................................................4
2.2.1 Аналитические методики ...................................................................................................4
2.2.2 Описание свойств................................................................................................................4
2.2.3 Спецификации.....................................................................................................................6
2.2.4 Стабильность .......................................................................................................................6
2.3 Вопросы процесса производства ...............................................................................................7
2.4 Подтверждение сопоставимости в ходе разработки................................................................8
2.5 Вопросы доклинических и клинических исследований..........................................................8
2.5.1 Факторы, подлежащие учету, при планировании доклинических и клинических
исследований .......................................................................................................................................8
2.5.2 Виды исследований.............................................................................................................9
3. Глоссарий...........................................................................................................................................10
4. Ссылки на литературу.......................................................................................................................10

4. 1
СОПОСТАВИМОСТЬ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ/БИОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ,
ПОДВЕРГШИХСЯ ИЗМЕНЕНИЯМ ПРОЦЕССА ПРОИЗВОДСТВА
1. ВВЕДЕНИЕ
1.1 Цели руководства
Цель настоящего документа заключается в описании принципов оценки сопоставимости
биотехнологических/биологических средств до и после изменения процесса производства
фармацевтической субстанции или лекарственного препарата. В связи с этим руководство
призвано содействовать сбору необходимых технических сведений, которые служат
подтверждением, что изменения процесса производства не оказывают нежелательного влияния на
качество, безопасность и эффективность лекарственного препарата. Документом не
предписываются какие-либо определенные аналитические, доклинические или клинические
стратегии. Основное внимание в документе уделяется вопросам качества.
1.2 Предпосылки
Производители1
биотехнологических/биологических средств часто изменяют процессы
производства2
их лекарственных средств3
как в ходе разработки, так и после регистрации.
Причинами таких изменений могут служить усовершенствование процесса производства,
укрупнение производства, повышение стабильности лекарственного средства и соответствие
изменениям регуляторных требований. При изменениях процесса производства производители в
целях подтверждения, что изменения, которые могли бы неблагоприятно повлиять4
на
безопасность и эффективность лекарственного препарата, не происходят, как правило, изучают
соответствующие показатели качества лекарственного средства. Такое изучение должно показать,
требуется ли проводить подтверждающие доклинические или клинические исследования.
Несмотря на то что в документах ICH вопрос подтверждения сопоставимости лекарственного
средства до и после изменений отдельно не поднимался, в ряде документов ICH рассматриваются
требования к техническим сведениям и данным, которые необходимо представить в
регистрационных досье, которые также могут представлять ценность при изучении изменений
процесса производства (см. раздел 4 «Ссылки на литературу»). Настоящий документ подготовлен
на основании предыдущих документов ICH, в нем рассматриваются дополнительные подходы к:
 Сопоставлению лекарственного средства после внесения изменений в процесс производства с
лекарственным средством до внесения таких изменений; и
 Оценке влияния обнаруженных различий на показатели качества, обусловленных изменением
процесса производства рассматриваемого лекарственного средства, поскольку они влияют на
его безопасность и эффективность.
1
Для краткости под термином «производитель» также понимается всякая третья сторона, заключившая
соглашение на производство промежуточных продуктов, фармацевтической субстанции или лекарственного
препарата от имени держателя регистрационного удостоверения (или разработчика, если лекарственный
препарат не зарегистрирован).
2
Для краткости термин «производственный(е) процесс(ы)» также включает понятия производственные
мощности и оборудование, которые могут повлиять на критические параметры обработки и, таким образом,
на качество лекарственного средства.
3
Для краткости, если термин «лекарственное средство» (product) используется без дополнительных
определений, под него подпадают промежуточные продукты, фармацевтическая субстанция и
лекарственный препарат.
4
Повышение качества лекарственного средства всегда желаемо и приветствуется. Если результаты
исследований сопоставимости свидетельствуют, что улучшенное качество приводит к значимому
повышению эффективности и (или) безопасности, то лекарственное средство до и после изменений может
оказаться не сопоставимым. Однако такие результаты могут рассматриваться в качестве приемлемых.
Производителям рекомендуется обратиться за консультацией в региональный уполномоченный орган.

5. 2
1.3 Сфера применения
Принципы, рассматриваемые в настоящем документе5
, распространяются на:
 Белки и полипептиды, их производные и лекарственные средства, в которых они являются
компонентами, например, конъюгаты. Такие белки и полипептиды получают из
рекомбинантных или нерекомбинантных экспрессирующих систем клеточных культур и
хорошо поддаются очистке и установлению характеристик с использованием надлежащего
набора аналитических методик;
 Лекарственные средства, изменения процесса производства которых осуществляется одним
производителем, включая контрактных производителей, которые могут напрямую сравнить
результаты анализа лекарственного средства до и после изменения процесса производства;
 Лекарственные средства, изменения процесса производства которых осуществляется на этапе
разработки или после их регистрации.
Принципы, описанные в настоящем документе, могут быть применимы и к другим видам
лекарственных средств, например, белкам и полипептидам, выделенным из тканей и жидкостей
организма. Производителям рекомендуется обратиться в региональный уполномоченный орган за
дальнейшими разъяснениями.
1.4 Общие принципы
Цель исследований сопоставимости — обеспечить качество, безопасность и эффективность
лекарственного препарата, получаемого с помощью измененного процесса производства, за счет
сбора и анализа соответствующих данных, направленных на выявление любого нежелательного
влияния на лекарственный препарат вследствие изменений процесса производства.
Подтверждение сопоставимости необязательно должно выражаться в идентичности показателей
качества лекарственного средства до и после внесения изменений, однако они должны быть
высоко аналогичны (схожи), а текущие знания должны позволять достаточное прогнозирование
возможности обеспечения отсутствия нежелательного влияния на безопасность и эффективность
лекарственного препарата в силу каких-либо различий в показателях качества.
Изучение сопоставимости основывается на комбинации результатов аналитических и
биологических испытаний, а в некоторых случаях и доклинических и клинических данных. Если
производитель в силах подтвердить сопоставимость исключительно по результатам аналитических
исследований, то доклинические и клинические исследования с измененным лекарственным
средством не требуются. Однако если зависимость безопасности и эффективности от отдельных
показателей качества не установлена и выявлены различия в показателях качества лекарственного
средства до и после изменений, то в исследования сопоставимости целесообразно включить
исследования качества, доклинические и (или) клинические исследования.
В целях определения влияния изменения процесса производства необходимо провести
тщательный анализ всех обозримых последствий для лекарственного средства. Проводя такой
анализ, допускается устанавливать определенные критерии, позволяющие описать высоко
аналогичное измененное лекарственное средство. Как правило, получают данные по качеству
лекарственного средства до и после его изменения, затем проводят сравнение, заключающееся в
объединении и анализе всех имеющихся данных, например, рутинный контроль качества серий,
внутрипроизводственный контроль, валидация/оценка процесса производства, установление
характеристик и стабильность (если применимо). Сравнение результатов с заранее оговоренными
критериями должно позволять объективно оценить, сопоставимо ли лекарственное средство до и
после изменения.
После анализа показателей качества производитель может получить один из следующих
результатов:
5
Требования настоящего документа распространяются на ситуации, при которых выполняются все три
описанных условия.

6. 3
 Основываясь на надлежащем сравнении значимых показателей качества, лекарственное
средство до и после изменений высоко аналогично и считается сопоставимым, т.е.
нежелательного влияния на профили безопасности и эффективности не предвидится;
 Несмотря на то что лекарственное средство до и после изменений кажется высоко
аналогичным, использованных аналитических методик недостаточно для выявления значимых
различий, которые могут повлиять на безопасность и эффективность лекарственного средства.
Производитель должен провести дополнительные испытания (например, дальнейшее описание
свойств) или доклинические и (или) клинические исследования, чтобы прийти к однозначному
заключению;
 Несмотря на то что лекарственное средство до и после изменений кажется высоко
аналогичным, обнаружены некоторые различия между показателями качества лекарственного
средства до и после изменений, однако возможно обосновать, что нежелательного влияния на
профили безопасности или эффективности не ожидается (основываясь на накопленном опыте
производителя, значимых сведениях и данных). В этом случае лекарственное средство до и
после изменений можно считать сопоставимым;
 Несмотря на то что лекарственное средство до и после изменений кажется высоко
аналогичным, обнаружены некоторые различия между показателями качества лекарственного
средства до и после изменений: не исключено потенциальное нежелательное влияния на
профили безопасности и эффективности. В этом случае сбор и анализ дополнительных данных
о показателях качества, скорее всего, не позволит установить сопоставимость лекарственного
средства до и после изменений. Производитель должен провести доклинические и (или)
клинические исследования;
 Различия между показателями качества столь значительны, что лекарственные средства не
высоко аналогичны и, таким образом, несопоставимы. Такой результат в рамках настоящего
документа не рассматривается.
2. РУКОВОДСТВО
2.1 Общие вопросы исследования сопоставимости
Цель исследований сопоставимости — удостовериться, что лекарственное средство до и после
изменений сопоставимо по качеству, безопасности и эффективности. Для достижения этой цели
лекарственное средство необходимо изучить на том этапе процесса производства, который
наилучшим образом позволяет обнаружить изменение показателей качества. Это может
потребовать изучения лекарственного средства на различных этапах производства. Например,
даже если все изменения процесса производства произошли на этапе фармацевтической
субстанции, в случае, если изменение могло повлиять на качество лекарственного препарата, для
установления сопоставимости целесообразно осуществлять сбор данных как на этапе
фармацевтической субстанции, так и этапе лекарственного препарата. Сопоставимость зачастую
можно показать исключительно на основании изучения качества (ограниченный или всесторонний
анализ (в зависимости от ситуации)), однако в некоторых случаях дополнительно требуются
связующие исследования сопоставимости (comparability bridging studies). Объем таких
исследований, необходимый для подтверждения сопоставимости, зависит от:
 Этапа производства, на котором произошли изменения;
 Потенциального влияния изменений на чистоту, а также физико-химические и биологические
свойства лекарственного средства, особенно учитывая сложность и объем знаний о нем
(например, примеси, родственные соединения);
 Доступности подходящих аналитических методик, позволяющих обнаружить потенциальную
модификацию лекарственного средства, и результатов таких исследований; и
 Зависимости между показателями качества и безопасностью и эффективностью (основываясь
на совокупном доклиническом и клиническом опыте).

7. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097