Руководство по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов (ICH M3)

1. МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ
К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
ГАРМОНИЗИРОВАННОЕ ТРЕХСТОРОННЕЕ РУКОВОДСТВО ICH
РУКОВОДСТВО ПО ДОКЛИНИЧЕСКИМ ИССЛЕДОВАНИЯМ БЕЗОПАСНОСТИ В ЦЕЛЯХ
ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ И РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ
M3(R2)
Текущая версия (этап 4)
От 11 июня 2009 г.
Настоящее руководство разработано соответствующей экспертной рабочей группой ICH и
согласовано с уполномоченными органами в соответствии с процессом ICH. На этапе 4 процесса
окончательный проект передается уполномоченным органам Европейского союза, Японии и США
на утверждение

2. M3(R2)
История документа
Код История Дата
M3 Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа 2 и издано
для публичного обсуждения
7 ноября
1996 г.
M3 Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа 4 и передано
трем уполномоченным органам ICH на утверждение
16 июля
1997 г.
M3(R1) Управляющим комитетом одобрены незначительные изменения
без последующего публичного обсуждения, рекомендованные в
качестве этапа 4 к утверждению тремя уполномоченными
органами ICH
9 ноября
2000 г.
M3(R2) Управляющим комитетом одобрен пересмотр M3(R1) в качестве
этапа 2 и издан для публичного обсуждения
15 июля
2008 г.
M3(R2) Управляющим комитетом одобрена незначительная редакционная
правка в качестве этапа 2
17 июля
2008 г.
Текущая версия (этап 4)
M3(R2) M3(R1) Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа 4 и
передано трем уполномоченным органам ICH на утверждение
11
марта
1998 г.

3. РУКОВОДСТВО ПО ДОКЛИНИЧЕСКИМ ИССЛЕДОВАНИЯМ БЕЗОПАСНОСТИ В ЦЕЛЯХ
ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ И РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ
Гармонизированное трехстороннее руководство ICH
Достигнув этапа 4 процесса ICH на заседании Управляющего Комитета ICH 11 июня 2009 г.,
настоящее руководство передается трем уполномоченным органам ICH на утверждение
СОДЕРЖАНИЕ
1. Введение...............................................................................................................................................1
1.1 Цели руководства........................................................................................................................1
1.2 Предпосылки ...............................................................................................................................1
1.3 Сфера применения ......................................................................................................................1
1.4 Общие принципы ........................................................................................................................2
1.5 Выбор высоких доз для исследования общетоксического действия......................................2
2. Фармакологические исследования ....................................................................................................5
3. Токсикокинетические и фармакокинетические исследования .......................................................5
4. Исследования острой токсичности....................................................................................................5
5. Исследования токсичности при многократном введении...............................................................6
5.1 Исследования клинической разработки....................................................................................6
5.2 Регистрация..................................................................................................................................7
6. Определение величины первой дозы у человека .............................................................................8
7. Поисковые клинические исследования.............................................................................................8
7.1 Исследования микродоз..............................................................................................................8
7.2 Исследования однократной дозы с использованием субтерапевтическоих доз или доз
предполагаемого терапевтического диапазона ....................................................................................9
7.3 Исследования многократных доз...............................................................................................9
8. Исследования местной переносимости...........................................................................................16
9. Исследования генотоксичности.......................................................................................................16
10. Исследования канцерогенности...................................................................................................16
11. Исследования репродуктивной токсичности..............................................................................17
11.1 Мужчины ...................................................................................................................................17
11.2 Женщины с несохраненным детородным потенциалом........................................................17
11.3 Женщины с сохраненным детородным потенциалом ...........................................................17
11.4 Беременные женщины ..............................................................................................................18
12. Клинические исследования с участием детей ............................................................................18
13. Иммунотоксичность......................................................................................................................19
14. Исследование фотобезопасности.................................................................................................20
15. Доклиническая оценка риска развития лекарственной зависимости.......................................20

4. 16. Прочие исследования токсичности .............................................................................................21
17. Изучение токсичности комбинированных лекарственных препаратов...................................21
18. Совершенствование процесса гармонизации.............................................................................22
19. Примечания....................................................................................................................................23
20. Литература .....................................................................................................................................23

5. ПЕРЕЧЕНЬ АББРЕВИАТУР
AUC Площадь под кривой
Cmax Максимальная плазменная концентрация
ЕС Европейский Союз
GLP Надлежащая лабораторная практика
ХГЧ Хорионический гонадотропин человека
ВИЧ Вирус иммунодефицита человека
ICH Международная конференция по гармонизации технических требований к
регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения
в/в Внутривенный
MFD Maximum Feasible Dose, МДД, максимальная достижимая доза
MTD Maximum Tolerated Dose, МПД, максимальная переносимая доза
NOAEL Максимальная нетоксическая доза
ПЭТ Позитронно-эмиссионная томография
ФК Фармакокинетика
ФД Фармакодинамика
СФЗ Структурно-функциональная зависимость
миРНК Малая интерферирующая РНК
ЖСДП Женщины с сохраненным детородным потенциалом

6. РУКОВОДСТВО ПО ДОКЛИНИЧЕСКИМ ИССЛЕДОВАНИЯМ БЕЗОПАСНОСТИ В ЦЕЛЯХ
ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ И РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ
1. ВВЕДЕНИЕ
1.1 Цели руководства
Целью настоящего документа является введение международных стандартов для осуществления и
ускорения гармонизации доклинических исследований безопасности, необходимых для
проведения клинических исследований определенного характера и продолжительности, а также
для регистрации лекарственных препаратов.
Гармонизация руководства по доклиническому изучению безопасности поможет определить
действующие стандарты и уменьшить вероятность возникновения существенных различий между
регионами.
Настоящее руководство должно способствовать своевременному проведению клинических
исследований, сокращению использования лабораторных животных в соответствии с принципом
3R (reduce/refine/replace, сокращение/улучшение/замена) и сокращению использования других
ресурсов при разработке лекарственных препаратов. Необходимо учитывать возможность
использования новых альтернативных методов in vitro для оценки безопасности. Указанные
методы, при их надлежащей валидации и принятии всеми регуляторными органами ICH, могут
заменить собой текущие стандартные методы.
Настоящее руководство приветствует безопасную, этичную разработку и внедрение новых
лекарственных препаратов.
1.2 Предпосылки
Рекомендации настоящего пересмотренного руководства составлены для гармонизации
доклинических исследований безопасности для обоснования проведения клинической разработки
на различных ее этапах между Европейским Союзом (ЕС), Японией и США. Настоящее
руководство представляет собой консенсус, достигнутый в отношении вида и продолжительности
доклинических исследований безопасности и сроков их проведения в качестве обоснования
проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов.
1.3 Сфера применения
Доклиническая оценка безопасности для регистрации лекарственных препаратов обычно
включает: фармакологические исследования, исследования общей токсичности,
токсикокинетические и доклинические фармакокинетические исследования, изучение
репродуктивной токсичности, исследования генотоксичности. В отношении лекарственных
препаратов, которые обладают определенными свойствами или предназначены для длительного
применения, необходимо также проводить исследования канцерогенного потенциала.
Необходимость проведения прочих доклинических исследований в целях оценки
фототоксичности, иммунотоксичности, токсичности на неполовозрелых животных и
возникновения лекарственной зависимости определяется в индивидуальном порядке. В настоящем
руководстве отражена взаимосвязь между необходимостью доклинических исследований
безопасности и проведением клинических исследований у человека.
Настоящий документ распространяется на ситуации, обычно возникающие в ходе разработки
лекарственных препаратов, и должен рассматриваться в качестве общих положений по их
разработке. Планирование и дизайн доклинических исследований безопасности и клинических
исследований у человека должны основываться на научном подходе и соответствовать этическим
принципам.
В отношении лекарственных препаратов, полученных биотехнологическим путем (см. ссылку 1),
соответствующие исследования безопасности необходимо проводить, руководствуясь ICH S6. Для
таких лекарственных препаратов ICH M3(R2) лишь описывает сроки проведения доклинических
исследований в зависимости от фазы клинической разработки.

7. Лекарственные препараты, разрабатываемые для лечения угрожающих жизни или серьезных
заболеваний (например, распространенный рак, устойчивая ВИЧ-инфекция, состояния,
обусловленные врожденной ферментативной недостаточностью), не имеющих эффективной
терапии, в целях оптимизации и ускорения их разработки также требуют индивидуального
подхода как к токсикологической оценке, так и клинической разработке. В этих случаях, а также в
отношении лекарственных препаратов на основе инновационных терапевтических методов
(например, малая интерферирующая РНК, small interfering RNA (siRNA)), и адъюванты вакцин,
определенные исследования могут быть сокращены, изменены, добавлены или опущены. При
наличии руководств ICH по отдельным фармакотерапевтическим группам лекарственных
препаратов, необходимо руководствоваться последними.
1.4 Общие принципы
Разработка лекарственных препаратов — это поэтапный процесс, включающий оценку данных об
их эффективности и безопасности как у животных, так и у человека. Основные цели
доклинической оценки безопасности включают описание токсического влияния на органы-
мишени, зависимости от дозы, связи с экспозицией, а также, при необходимости, потенциальной
обратимости эффектов. Эти данные используется для определения начальной безопасной дозы и
диапазона доз для клинических исследований, а также для установления параметров клинического
мониторинга потенциальных нежелательных явлений. Доклинические исследования безопасности,
несмотря на ограниченный их характер в начале клинической разработки, должны быть
достаточными для описания потенциальных нежелательных явлений, которые могут возникнуть в
условиях планируемых клинических исследований.
Клинические исследования проводятся в целях изучения эффективности и безопасности
лекарственного препарата, начиная с относительно низкой системной экспозиции на небольшом
количестве субъектов. За ними следуют клинические исследования, в которых экспозиция
лекарственного препарата увеличивается за счет продолжительности применения и (или) размера
популяции пациентов. При должном подтверждении безопасности по результатам
предварительных клинических исследований и на основании дополнительных доклинических
данных по безопасности, которые становятся доступными по мере продвижения клинической
разработки, клинические исследования допустимо расширять.
Клинические или доклинические данные о серьезных нежелательных явлениях могут повлиять на
продолжение клинической разработки. В целях определения соответствия и дизайна
дополнительных доклинических и (или) клинических исследований эти данные необходимо
рассматривать в рамках общего плана клинической разработки.
Клинические исследования проводятся по фазам, которые в разных регионах имеют различные
названия. В настоящем документе в основном используется терминология, определенная в
руководстве ICH E8 (см. ссылку 2). Однако поскольку наблюдается устойчивая тенденция к
объединению фаз клинической разработки, в настоящем документе требования к доклиническим
исследованиям в некоторых случаях определяются в зависимости от характера клинических
исследований, а также характеристики включаемых субъектов.
1.5 Выбор высоких доз для исследования общетоксического действия
Потенциальные клинически значимые эффекты в токсикологических исследованиях, как правило,
можно охарактеризовать при введении доз в диапазоне до максимально переносимой дозы (МПД,
MTD). Однако нет необходимости выявлять MTD в каждом исследовании. К другим подходящим
лимитирующим дозам относятся дозы, кратные высокой экспозиции, насыщение экспозиции и
максимально достижимые дозы (MFD). Эти лимитирующие дозы (дополнительно см. ниже и на
рис. 1) позволяют избежать использование у животных тех доз, которые не представляют
дополнительной ценности для прогнозирования клинической безопасности. Эти рекомендации
соответствуют аналогичным рекомендациям по дизайну исследований репродуктивной
токсичности и канцерогенности, в которых уже определены лимитирующие дозы и (или)
экспозиции (см. ссылки 3, 4).
Ограничение доз для исследований острой, субхронической и хронической токсичности до 1000
мг/кг/сут для грызунов и негрызунов признано целесообразным для всех случаев, за исключением

8. обсуждаемых ниже. В некоторых случаях, если доза 1000 мг/кг/сутки не обеспечивает 10-кратного
превышения клинической экспозиции, а клиническая доза превышает 1 г/сут, то дозы в
токсикологических исследованиях лимитируются 10-кратной экспозицией, дозой 2000 мг/кг/сут
или MFD, по наименьшей из них. В тех редких случаях, когда доза 2000 мг/кг/сут ниже
клинической экспозиции, может потребоваться увеличение дозы вплоть до MFD.
Дозы, обеспечивающие 50-кратное превышение системной экспозиции (обычно определяемой по
групповому среднему значению AUC [примечание 1] исходного соединения или
фармакологически активной молекулы пролекарства) по сравнению системной клинической
экспозицией в качестве максимальных доз для исследований острой токсичности и токсичности
при многократном введении у любых видов животных, в целом, считаются приемлемыми.
Для III фазы клинических исследований в США дозолимитирующие токсикологические
исследования проводятся, по меньшей мере, на одном виде животных с лимитирующей дозой,
обеспечивающей 50-кратную экспозицию. В остальных случаях рекомендуется одномесячное или
более длительное исследование на одном виде животных с лимитирующей дозой 1000 мг/кг, MFD
или MTD, по наименьшей из них. Однако в отдельных случаях такое исследование может не
потребоваться, если в исследовании меньшей продолжительности установлена
дозолимитирующая токсичность в дозах, превышающих дозы 50-кратной экспозиции.
Если в исследование общей токсичности включаются конечные точки генотоксичности, то
подходящая максимальная доза должна подбираться на основании MFD, MTD или лимитирующей
дозы 1000 мг/кг/сут.

9. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097