Immunogenicity-Related Considerations for Low Molecular Weight Heparin Guidance for Industry

1. Вопросы иммуногенности
низкомолекулярного гепарина
Руководство для отрасли
Департамент здравоохранения и социальных услуг США
Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам
Центр по оценке и изучению лекарственных препаратов (CDER)
Февраль 2016 г.
Фармацевтическое качество/ХПК

2. 2
Вопросы иммуногенности
низкомолекулярного гепарина
Руководство для отрасли
Дополнительные копии доступны в:
в отделе по коммуникациям Подразделения по информации о лекарственных препаратах
Центра по экспертизе и изучению лекарственных средств
Администрации по пищевым продуктам и лекарственным средствам
10001 New Hampshire Ave., Hillandale Bldg., 4th
Floor
Silver Spring, MD 20993-0002
Телефон: 855-543-3784 или 301-796-3400; факс: 301-431-6353
Email: druginfo@fda.hhs.gov
http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm
Департамент здравоохранения и социальных услуг США
Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам
Центр по оценке и изучению лекарственных препаратов (CDER)
Февраль 2016 г.
Фармацевтическое качество/ХПК

3. 3
Содержание
I. Введение...............................................................................................................................................4
II. Предпосылки .......................................................................................................................................4
III. Рекомендации по подаче досье......................................................................................................6
A. Установление одинаковости активных ингредиентов (только для ANDA) ..............................6
B. Примеси и риск иммуногенности (NDA/sNDA и ANDA/sANDA).............................................9
1. Исследования по оценке взаимодействия НМГ с тромбоцитарным фактором 4 .................9
2. Установление характеристик ...................................................................................................10
3. Использование in vitro и in vivo иммунологических моделей..............................................10
4. Выбор и спецификация серий препарата, используемых в исследованиях для оценки риска
иммуногенности................................................................................................................................10

4. 4
Вопросы иммуногенности низкомолекулярного гепарина
Руководство для отрасли1
Настоящее руководство отражает текущие взгляды Администрации по пищевым продуктам и
лекарственным средствам (FDA или Агентство) на данный вопрос. Оно не наделяет правами
каких-либо лиц и не является обязательным для FDA и общественности. Допускается
использовать альтернативный подход, если он удовлетворяет требованиям соответствующих
законов и регламентов. При желании обсудить альтернативный подход свяжитесь с
сотрудниками FDA, ответственными за применение настоящего руководства, указанными на
титульной странице настоящего руководства.
I. ВВЕДЕНИЕ
В настоящем руководстве рассматриваются вопросы иммуногенности препаратов
низкомолекулярного гепарина (НМГ), оно является окончательной редакцией проекта руководства,
озаглавленного как «Вопросы иммуногенности при регистрации низкомолекулярного гепарина в
рамках NDA и ANDA», опубликованного 9 апреля 2014 г. (79 FR 19621). Раздел II содержит
справочную информацию. Раздел IIIA содержит рекомендации по соблюдению требований,
предъявляемых к одинаковости активного ингредиента при подаче сокращенных досье новых
лекарственных препаратов (ANDA) НМГ, они помогают учесть вопросы иммуногенности в
контексте ANDA. Раздел IIIB включает рекомендации по характеристике примесей и их
потенциального влияния на иммуногенность ANDA. Раздел IIIB также содержит рекомендации по
содержанию примесей в рамках досье новых лекарственных препаратов (NDA) и добавочных NDA
(sNDA), а также добавочных ANDA (sANDA)2
в случае смены исходного материала (гепарин
натрия, USP) или другого компонента либо при изменении процесса производства НМГ как до, так
и после регистрации НМГ3,4
. Держатели мастер-файла на препарат (МФП) также должны учитывать
рекомендации настоящего руководства и обеспечивать актуальность МФП. Держатели МФП
обязаны уведомлять уполномоченных заявителей об изменениях5
.
Руководства FDA, в целом, не вводят законодательно обязывающие требования. В них, скорее,
содержится текущее видение Агентства рассматриваемой проблемы, поэтому их следует
рассматривать исключительно в качестве рекомендаций, если только не цитируются отдельные
регуляторные или законодательные требования. Использование в руководствах Агентства слова
необходимо означает, что это предлагается или рекомендуется, но не требуется.
II. ПРЕДПОСЫЛКИ
Препараты НМГ являются антикоагулянтами, применяемыми для профилактики и лечения
тромбоза (образования сгустков крови). Эти препараты получают путем деполимеризации
антикоагулянтного гепарина — сложного, естественного полисахарида, встречающегося у
1
Настоящее руководство составлено Отделом по фармацевтическому качеству Центра по оценке и изучению
лекарственных средств (CDER) FDA.
2
При внесении изменений в одобренное NDA или ANDA подать изменения можно одним из трех способов,
в зависимости от того, являются ли они незначимыми, среднезначимыми или значимыми (секция 506A
Федерального закона о пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах и 21 CFR 314.70 и
21 CFR 314.97). Любое изменение исходного материала (гепарина натрия, USP) или других компонентов
препаратов НМГ признается значимым изменением и требует предварительно одобренного добавочного
досье. Этот вид изменения подлежит утверждению FDA до начала реализации модифицированного
лекарственного препарата.
3
Это может, к примеру, произойти, если после проведения клинических исследований препарата НМГ в
рамках NDA с использованием определенного источника гепарина, но до одобрения FDA NDA, происходит
смена источника гепарина.
4
См. руководство для отрасли по оценке иммуногенности белковых лекарственных препаратов и руководство
Международной конференции по гармонизации Q9 «Управление рисками для качества».
5
См. 21 CFR 314.420.

5. 5
определенных видов животных, остов которого состоит из повторяющихся дисахаридных
структурных единиц6
. Лечение препаратами гепарина и НМГ может приводить к потенциально
смертельному нежелательному явлению — гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ). Она
возникает вследствие выработки у пациента антител к комплексу гепарина или НМГ с хемокиновым
тромбоцитарным фактором (ТФ4), приводя к необратимой агрегации и истощению содержания
тромбоцитов в крови (тромбоцитопении). Риск возникновения ГИТ у пациентов, получающих
Lovenox (эноксапарин; в России — Клексан, прим. перев.) и гепарин натрия, составляет 0,2 %7
и 2–
3 % соответственно8
. Несмотря на то что частота возникновения ГИТ при применении НМГ
относительно низкая, она приводит к потенциально серьезным последствиям. Поскольку
применение НМГ возможно в амбулаторных условиях, особенно важно документирование
заявителями способов оценки и снижения риска иммуногенности. Экспертиза досье на НМГ
включает экспертизу сведений об иммуногенности.
В целях оценки риска возникновения иммуногенности препаратов, зарегистрированных в качестве
оригинальных NDA, как правило, проводятся клинические исследования. В некоторых случаях
клинические исследования также проводятся для определения риска иммуногенности после
пострегистрационного изменения исходного материала или производства препарата,
зарегистрированного в качестве NDA9
. В настоящем руководстве рассматривается альтернативный
подход к оценке влияния определенных изменений (включая пострегистрационные изменения) на
риск иммуногенности препарата, к которому можно прибегнуть после установления исходного
риска иммуногенности в рамках клинических исследований. Поскольку безопасность и
эффективность, включая иммуногенность, воспроизведенных версий НМГ (т.е. препаратов,
зарегистрированных в качестве ANDA) должны совпадать с таковыми соответствующих им
оригинальных препаратов, в настоящем руководстве также приводятся рекомендации по
соблюдению требований, предъявляемых к одинаковости активного ингредиента препарата НМГ,
регистрируемого в качестве ANDA, а также анализу примесей и их влияния на образование
комплексов с ТФ4 и формирование иммунного ответа.
Если препарат является объектом ANDA или sANDA, соответствующим ему препаратом сравнения
является списочный препарат сравнения (СПС). Если препарат является объектом NDA или sNDA,
соответствующим ему препаратом сравнения в случае пострегистрационных изменений является
зарегистрированный препарат НМГ или, если оригинальное NDA подвергается производственным
изменениям после завершения клинических исследований, препарат, использованный в
клинических исследованиях.
Риск иммуногенности препаратов НМГ, описанных в настоящем руководстве10
, можно в
достаточной степени охарактеризовать относительно соответствующих препаратов сравнения,
определяя три основных критичных элемента: (1) одинаковость активного фармацевтического
ингредиента (АФИ) (только для ANDA), (2) примеси препарата, которые способны повлиять на
ассоциацию препарата НМГ с хемокиновым ТФ4, а также размер и заряд образуемых с ТФ4
комплексов (NDA/ANDA), и (3) примеси препарата, способные изменить обнаружение, захват,
процессинг или представление препарата (или его комплексов с ТФ4) для иммунной системы
(NDA/ANDA). Допускается использовать различные методы при условии их чувствительности для
обнаружения изменений в препарате НМГ. Поскольку установления биоаналитических
характеристик для анализа этих трех критичных элементов в контексте их влияния на
иммуногенность может оказаться недостаточным, мы также рекомендуем проводить in vitro и (или)
in vivo исследования иммунной системы с целью обнаружения различий в препарате НМГ по
сравнению с соответствующим ему препаратом сравнения. Различия между препаратом НМГ и
соответствующим ему препаратом сравнения по любому из основных вышеописанных элементов
6
Под деполимеризацией понимается разрыв (или расщепление) химическими или ферментативными
способами полисахаридных цепей с получением олигосахаридных фрагментов меньшего размера. Поскольку
цепи НМГ короче цепей родительского гепарина, в настоящем руководстве мы будем использовать термин
«олигосахариды» в отношении НМГ и термин «полисахариды» — в отношении гепарина.
7
Martel N, Lee J, Wells PS, 2005, Risk for Heparin-induced Thrombocytopenia with Unfractionated and Low-
Molecular- Weight Heparin Thromboprophylaxis: A Meta-Analysis, Blood, 106:2710-2715.
8
Arepally GM, and Ortel TL, 2010, Heparin-Induced Thrombocytopenia, Annual Review of Medicine, 61:77-90.
9
См. сноску 4.
10
См. «Введение».

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097