[Production and quality control of animal immunoglobins and immunosera for human use] Руководство по производству и контролю качества иммуноглобулинов и иммуносывороток животных для медицинского применения

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Тел. +44 (0)20 7418 8400, факс +44 (0)20 7418 8545
E-mail: mail@emea.eu.int www.ema.europa.eu
©EMA 2002. Воспроизведение и (или) дистрибуция настоящего документа допускается только в некоммерческих целях с разрешения EMA.
Европейское агентство по лекарственным средствам
Экспертиза лекарственных препаратов для медицинского
применения
Лондон, 24 июля 2002 г.
CPMP/BWP/3354/99
КОМИТЕТ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ (КМЛП)
РУКОВОДСТВО ПО ПРОИЗВОДСТВУ И КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА
ИММУНОГЛОБУЛИНОВ И ИММУНОСЫВОРОТОК ЖИВОТНЫХ ДЛЯ
МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
ОБСУЖДЕНИЕ В РАБОЧЕЙ ГРУППЕ ПО БИОТЕХНОЛОГИИ
ЯНВАРЬ 1998 г. —
ДЕКАБРЬ 1999 г.
ПЕРЕДАЧА В КМЛП
ЯНВАРЬ 2000 г.
ИЗДАНИЕ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ
ЯНВАРЬ 2000 г.
КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ ЗАМЕЧАНИЙ
ИЮЛЬ 2000 г.
ОБСУЖДЕНИЕ В РАБОЧЕЙ ГРУППЕ ПО БИОТЕХНОЛОГИИ
ОКТЯБРЬ 2000 г. —
ИЮНЬ 2002 г.
ПЕРЕДАЧА В КМЛП
ИЮНЬ 2002 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП
ИЮЛЬ 2002 г.
ВСТУПЛЕНИЕ В СИЛУ
1 АВГУСТА 2002 г.

2. 2
РУКОВОДСТВО ПО ПРОИЗВОДСТВУ И КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА
ИММУНОГЛОБУЛИНОВ И ИММУНОСЫВОРОТОК ЖИВОТНЫХ ДЛЯ
МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
СОДЕРЖАНИЕ
1. Сфера применения......................................................................................................................3
2. Виды животных, используемые для получения иммуноглобулинов животных для
медицинского применения.........................................................................................................................4
3. Описание свойств иммуноглобулина/иммуносыворотки животных в ходе разработки.....4
4. Вопросы производства...............................................................................................................4
4.1 Животные, используемые в процессе производства................................................................5
4.2 Исходные материалы..................................................................................................................5
4.3 Процесс производства.................................................................................................................6
5. Готовый нерасфасованный препарат........................................................................................8
6. Готовый препарат/испытания на выпуск .................................................................................8
7. Постоянство процесса производства........................................................................................9
Дополнение: потенциальные вирусные контаминанты.................................................................11
Таблица 1. Кролики .......................................................................................................................12
Таблица 2. Лошади.........................................................................................................................13
Таблица 3. Овцы и козы ................................................................................................................14

3. 3
1. Сфера применения
Иммуноглобулин или иммуносыворотку животных для медицинского применения производят из
сыворотки или плазмы иммунизированных животных. Очищенные препараты состоят
преимущественно из иммуноглобулина G. Иммуносыворотки — это, по меньшей мере, частично
очищенные препараты, вследствие чего они могут содержать компоненты сыворотки, отличные от
иммуноглобулинов. Эти лекарственные препараты содержат смесь различных антител, но
обогащены специфическими антителами к определенному антигену-мишени.
Клинические мишени этих препаратов достаточно разнообразны. К применяющимся в настоящее
время препаратам относятся антилимфоцитарные/T-клеточные иммуноглобулины/сыворотки,
антитоксины микробных и других токсинов (например, C. botulinum, наперстянки), антисыворотки
к бактериальным и вирусным агентам, а также антисыворотки к ядам змей, скорпионов и пауков.
Разработка иммуносывороток началась в начале 20-го века, когда эти препараты были
единственным способом лечения некоторых угрожающих жизни состояний. Большинство из этих
препаратов до сих пор таковыми и остаются.
Иммуноглобулины и иммуносыворотки животных, в целом, применяются нечасто и у небольшого
числа пациентов. Вместе с тем, препараты из группы антилимфоцитарных иммуноглобулинов/
сывороток до сих пор востребованы и рутинно применяются для профилактики и лечения острого
отторжения трансплантатов, для лечения болезни «трансплантат против хозяина» при пересадке
костного мозга и лечения апластической анемии. К новым разработкам относятся
иммуносыворотки, получаемые из желтка иммунизированных куриц, их применяют, например,
для лечения паразитарной диареи у пациентов со СПИД. Иммуноглобулины/иммуносыворотки
животных вводят внутримышечно, подкожно или внутривенно. Перед введением некоторые
препараты разводят в больших объемах физиологического раствора.
Первые препараты состояли из необработанной сыворотки, их сменили препараты очищенной
сыворотки в соответствии с требованиями соответствующей статьи Ph. Eur. Эти ранние препараты
подвергались очистке путем преципитации (осаждения), часто состояли из полных антител и
могли содержать сывороточные компоненты, отличные от иммуноглобулинов. Производственные
процессы более новых препаратов включают более эффективные этапы очистки. Разработаны
препараты, фармацевтические субстанции которых состоят из очищенных F(ab’)2- или Fab-
фрагментов иммуноглобулинов, получаемых за счет расщепления пепсином или папаином полных
молекул иммуноглобулинов.
В настоящем документе приводятся требования к иммуноглобулинам/иммуносывороткам
животных для терапевтического применения. Иммуноглобулины/иммуносыворотки животных,
применяемые in vitro в диагностических целях, в настоящем руководстве не рассматриваются. В
отношении препаратов, предназначенных для очистки других препаратов, например, с помощью
иммунноафинных колонок необходимо подтвердить их чистоту и отсутствие посторонних агентов
с помощью описанных ниже методов.
При клиническом применении иммуноглобулинов/иммуносывороток животных необходимо
учитывать риск сенсибилизации реципиента, необходимость получения препаратов с достаточной
чистотой, вопросы вирусной и ТГЭ-безопасности, нежелательные реакции, вызываемые
добавками, пирогенами, клеточными или комплемент-активными агрегатами или иммунными
комплексами, и вариабельность значений специфической активности. В связи с этим, существует
необходимость совершенствования производственных процессов с целью снижения содержания
гетерологичного белка, удаления агрегатов, обеспечения вирусной безопасности и разработки
надлежащих контрольных мероприятий.
Качество иммуноглобулинов/иммуносывороток животных необходимо анализировать в
индивидуальном порядке, принимая во внимание индивидуальные свойства каждого препарата,
показание к применению и наличие альтернативных препаратов.
Следует также обратиться к общей статье Ph. Eur. Immunosera ad Usum Humanum, 0084, и статьям
по ряду специфических сывороток: Immunoserum botulinum, 0085; Immunoserum diphthericum,
0086; Immunoserum gangraenicum, Cl. novyi, 0087; Cl. perfringens, 0088, Cl. septicum, 0089;
Immunoserum gangraenicum, mixtum, 0090; Immunoserum contra venena viperarum europaearum,

4. 4
0145, анти-T-лимфоцитарный иммуноглобулин для медицинского применения, животного
происхождения, 1928.
2. Виды животных, используемые для получения иммуноглобулинов животных для
медицинского применения
Иммуноглобулины/иммуносыворотки животных получают из сывороток различных видов
животных. В настоящее время, к ним относятся кролики, лошади, козы и овцы. Кроме того, могут
быть использованы другие виды животных, например, курицы. В целом, ради пациентов, у
которых может иметь место непереносимость гетерологичного белка, желательно располагать
альтернативными препаратами, полученными из сыворотки других видов животных.
Частные и общие требования к животным, используемым в процессе производства, приведены в
разделе 3.1. Следует руководствоваться применимыми Директивами Комиссии. Требования к
видам животных, подверженных риску ТГЭ, приведены в Руководстве ЕС по минимизации риска
передачи агентов губчатой энцефалопатии животных посредством лекарственных препаратов для
медицинского и ветеринарного применения (CPMP/BWP/410/01, rev. 1).
3. Описание свойств иммуноглобулина/иммуносыворотки животных в ходе разработки
Активный ингредиент каждого нового иммуноглобулина/иммуносыворотки необходимо
охарактеризовать с помощью химических и биологических методов. Особое внимание
необходимо уделить использованию широкого спектра аналитических методов для изучения
различных физико-химических свойств иммуноглобулина. Необходимо четко различать
аналитические испытания, проводимые в ходе разработки с целью полного установления
характеристик (описания свойств) иммуноглобулина, и испытания, проводимые рутинно с каждой
серией готового препарата.
Необходимо подтвердить, что препарат обладает характеристическим профилем связывания
антигенов. Необходимо изучить желательные и нежелательные вторичные процессы,
возникающие после связывания с антигеном-мишенью. Необходимо подтвердить, что препарат
содержит заданную концентрацию иммуноглобулина G.
Препарат не должен содержать антитела, перекрестно реагирующие с тканями человека в таком
количестве, которое может снизить клиническую безопасность. Если в целях абсорбции
использовались эритроциты, необходимо подтвердить низкое содержание гемоглобина.
Необходимо определить содержание белка, белковый состав, степень агрегации и молекулярной
фрагментации иммуноглобулина. Если в целях абсорбции использовались клетки крови человека,
необходимо подтвердить низкое содержание гемагглютининов и гемолизинов.
Необходимо оценить иммунореактивность иммуноглобулина. Необходимо определить
специфическую активность очищенного иммуноглобулина.
4. Вопросы производства
Большинство методов производства противоядий и антитоксических иммуносывороток основаны
на данных о столбнячном и дифтерийном антитоксинах, т.е. преципитации с помощью аммония
сульфата, пептическом расщеплении, термокоагуляции и абсорбции алюминиевым гелем. Прочие
препараты, такие так антилимфоцитальные иммуноглобулины/иммуносыворотки производят с
помощью комбинаций хроматографических и прецепитирующих стадий. В связи с
использованием в производстве большого множества методов, качество препаратов достаточно
разнообразно.
Основными этапами производства являются приготовление антигена для иммунизации,
иммунизация животных, сбор сыворотки, абсорбция нежелательных антител, очистка, включая
стадии элиминации и инактивации вирусов, приготовление (формуляция) и фасовка. Абсорбция
нежелательных антител может включать ткани или клетки человека.
Ряд требований, распространяющихся на учреждения, которые задействованы в производстве
биологических препаратов, также применяется к производству иммуноглобулинов/
иммуносывороток животных (например, 822-ая серия технических отчетов ВОЗ, 1992:

5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097