[Influenza vaccines - Quality module] Руководство по гриппозным вакцинам — модуль «Качество»

1. 7 Westferry Circus ● Canary Wharf ● London E14 4HB ● United Kingdom
Telephone +44 (0)20 7418 8400 Facsimile +44 (0)20 7418 8416
Направляйте вопросы через наш веб-сайт www.ema.europa.eu/contact агентство Европейского Союза
© Европейское агентство по лекарственным средствам, 2014. Воспроизведение допускается только со ссылкой на источник.
25 апреля 2015 г.
EMA/CHMP/BWP/310834/2012
Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (КМЛП)
Руководство по гриппозным вакцинам — модуль «Качество»
Согласование РГВ/РГБП декабрь 2012 г.
Утверждение КМЛП для издания для обсуждения 21 февраля 2013 г.
Начало публичного обсуждения 8 марта 2013 г.
Завершение обсуждения (конечный срок подачи замечаний) 8 августа 2013 г.
Согласование РГВ/РГБП 12 февраля 2014 г.
Утверждение КМЛП 25 апреля 2014 г.
Вступление в силу 1 ноября 2015 г.
Настоящий модуль заменяет требования к качеству, содержащиеся в следующих руководствах:
 Руководство по гармонизации требований к гриппозным вакцинам (CPMP/BWP/214/96)
 Инактивированные гриппозные вакцины, получаемые в культурах клеток, — Дополнение к
руководству по гармонизации требований к гриппозным вакцинам (CPMP/BWP/214/96)
 Руководство по разработке живых аттенуированных гриппозных вакцин
(EMEA/CPMP/BWP/2289/01)
 Процедурные рекомендации по подаче досье на изменение при ежегодном обновлении
инактивированных вакцины для профилактики гриппа человека по централизованной
процедуре (EMA/CHMP/BWP/99698/2007 Rev. 1)
 Дополнение I: содержание досье на изменение живых аттенуированных гриппозных вакцин
(EMA/CHMP/BWP/577998/2010)
 Руководство по структуре и содержанию регистрационного досье пандемических гриппозных
вакцин (EMEA/CPMP/VEG/4717/03 rev. 1)

2. 2
 Руководство по структуре и содержанию регистрационного досье пандемических гриппозных
вакцин, подаваемых по централизованной процедуре (EMEA/CPMP/4986/03)
 Руководство по гриппозным вакцинам, производимым из вирусов, обладающих пандемическим
потенциалом, и предназначенных для применения вне пределов основного досье
(CHMP/VWP/263499/06)
 Руководство по вопросам качества выделения гриппозных вакцинных вирусов-кандидатов из
культуры клеток (EMA/CHMP/BWP/368186/2011)
Ключевые
слова
Требования к качеству, гриппозные вакцины, инактивированный, ЖАГВ,
сезонный, препандемический, пандемический, ежегодное обновление
штамма, обновление пандемического штамма

3. 3
Руководство по гриппозным вакцинам — модуль «Качество»
Содержание
1. Введение (предпосылки).................................................................................................4
2. Сфера применения...........................................................................................................4
3. Правовая основа и применимые руководства...........................................................4
4. Требования к качеству гриппозных вакцин..............................................................4
4.1. Инактивированные гриппозные вакцины....................................................................................4
4.1.1. Сезонные гриппозные вакцины ....................................................................................................4
4.1.1.1. Регистрационное досье сезонных гриппозных вакцин...............................................................4
4.1.1.2. Досье на «ежегодное обновление» сезонной вакцины .............................................................11
4.1.2. Препандемические вирусные вакцины ......................................................................................13
4.1.2.1. Регистрационное досье препандемической гриппозной вакцины...........................................13
4.1.2.2. Обновление штамма препандемической гриппозной вакцины ...............................................16
4.1.3. Пандемические гриппозные вакцины ........................................................................................17
4.1.3.1. Регистрация до признания пандемической ситуации (вакцины, содержащей
потенциальный пандемический штамм)....................................................................................17
4.1.3.2. Регистрация после признания пандемической ситуации («неотложная» процедура)...........20
4.2. Живые аттенуированные гриппозные вакцины ........................................................................20
4.2.1. Сезонные вакцины........................................................................................................................21
4.2.1.1. Регистрационное досье сезонной вакцины................................................................................21
4.2.1.2. Досье на «ежегодное обновление» сезонной вакцины .............................................................24
Дополнение 1 ...............................................................................................................................27
Дополнение 2 ...............................................................................................................................30
Ссылки.........................................................................................................................................32

4. 4
1. Введение (предпосылки)
По результатам «работы над ошибками», проведенной Агентством, в начале пандемии гриппа 2009–
2010 гг. была признана необходимость обновления действующих руководств по разработке
гриппозных вакцин. С тех пор также накоплен опыт за счет запросов о проведении КМЛП научных
консультаций и экспертизы регистрационных досье гриппозных вакцин.
Как указано в документе-концепции, опубликованном в сентября 2011 г.1
, пересмотренные
руководства по гриппозным вакцинам выйдут в форме единого руководства, составленного по
модульному принципу, в котором каждый модуль будет освещать отдельные значимые аспекты.
В настоящем модуле2
обобщены требования к качеству различных видов гриппозных вакцин в
соответствии со сферой применения, приведенной в разделе 2.
В соответствии с положениями Европейской конвенции об охране позвоночных животных,
используемых в экспериментальных и других научных целях, и Директивы 2010/63/EU об охране
животных, используемых в научных целях, при производстве и контрольных испытаниях
лекарственных препаратов необходимо следовать принципам 3R (замена, сокращение и
совершенствование).
2. Сфера применения
Руководство содержит рекомендации по составлению регистрационных досье гриппозных вакцин,
основанные на разновидностях вакцин, в отношении которых получен богатый опыт в ходе
сезонных кампаний по вакцинации, а также пандемии гриппа H1N1 2009 г., а именно
инактивированной безадъювантной вакцины и инактивированной вакцины с адъювантом на основе
сквалена, подлежащих применению при сезонном, препандемическом и пандемическом гриппе, и
живых аттенуированных гриппозных вакцин, а также по обновлению штаммов зарегистрированных
гриппозных вакцин.
Вместе с тем, многие части настоящего руководства будут применимы к новым видам
инактивированных вакцин (например, на основе альтернативных вакцинных антигенов) и новым
конструкциям живых аттенуированных гриппозных вакцин.
Другие вакцинные концепции, такие как рекомбинантные конструкции, представляющие собой
комбинацию множества различных эпитопов вируса гриппа в одном продукте экспрессии, и
гриппозные вакцины, основанные на нуклеиновых кислотах, в настоящем руководстве не
рассматриваются.
При разработке лекарственного препарата заявителям рекомендуется обращаться за научной
консультацией в индивидуальном порядке.
3. Правовая основа и применимые руководства
Настоящее руководство неразрывно связано с Дополнением I к Директиве 2001/83/EC. Заявителям
также следует обращаться к остальным применимым руководствам Европы и ICH, а также статьям
и главам Европейской Фармакопеи.
Следует отметить, что настоящий модуль может подвергаться изменению в части своей структуры,
поскольку он взаимосвязан с другими разрабатываемыми модулями.
4. Требования к качеству гриппозных вакцин
4.1. Инактивированные гриппозные вакцины
4.1.1. Сезонные гриппозные вакцины
4.1.1.1. Регистрационное досье сезонных гриппозных вакцин
1
Документ-концепция по пересмотру руководств по гриппозным вакцинам (EMA/CHMP/VWP/734330/2011)
2
В будущем будет опубликован отдельный модуль, посвященный доклиническим и клиническим
требованиям.

5. 5
Сезонные гриппозные вакцины производятся с использованием оплодотворенных куриных яиц или
клеточного субстрата. Сезонные гриппозные вакцины должны соответствовать статье Ph. Eur.
«Вакцины для медицинского применения»i
и применимым статьям Ph. Eur., посвященным
инактивированным вакцинам, полученным из яицii
, и инактивированным гриппозным вакцинам,
полученным на культурах клетокiii
, соответственно.
Необходимо использовать данные множества штаммов, чтобы составить базу знаний, которая будет
полезна для более подробного описания требований к качеству после штамм-специфичной
доработки процесса производства при сезонных обновлениях.
4.1.1.1.1. Вакцинный вирус-кандидат
Определение
Вакцинные вирусы-кандидаты (ВВК) представляют собой штаммы вируса гриппа, рекомендуемые
ВОЗ/КМЛП, которые подходят для производства сезонной вакцины. Исторически их предоставляет
партнерский центр (ПЦ) ВОЗ, основная регуляторная лаборатория (ОРЛ) ВОЗ или иная
уполномоченная лаборатория производителям гриппозных вакцин для создания посевных серий. В
целях еще большей гибкости и своевременного получения ВВК производители вакцин могут
самостоятельно создавать собственные ВВК при условии подтверждения такими посевными
материалами того, что они отражают штаммы гриппа, рекомендованные ВОЗ/КМЛП. Непрерывно
создаются новые молекулярные технологии и модификации ныне существующих. При
использовании таких методов необходимо подтвердить их пригодность для получения и
квалификации ВВК.
За производителем вакцины закрепляется обязанность установления пригодности ВВК для
производства вакцины и создания вакцинной посевной серии в соответствии с рекомендуемой ЕС
композицией сезонной гриппозной вакцины.
Разработка вакцинного вируса-кандидата
Вирусы, подлежащие использованию при производстве вакцины, можно выделить из одного из
следующих субстратов:
 оплодотворенные куриные яйца,
 клетки, выделенные из оплодотворенных куриных яиц,
 клетки млекопитающих (см. также Дополнение 1)
ВВК, скорее всего, будет представлять собой одно из нижеследующих:
 Реассортантный вирус с высоким выходом, полученный посредством классической
реассортации. Вирус содержит гемагглютининовые (ГА-) и нейраминидазные (НА-) сегменты
генома штамма, рекомендованного ВОЗ, и один или более остальных сегментов генома
донорского штамма PR8 с высоким выходом или другого подходящего донорского штамма с
высоким выходом. Геномная комбинация является случайной и определяется, к примеру, как
5:3, где первая цифра обозначает сегменты генома PR8, а вторая — рекомендуемого дикого
вируса. Реассортант должен, по меньшей мере, содержать ГА и НА дикого штамма, необходимо
подтвердить его антигенную аналогичность штамму, рекомендованному ВОЗ, с помощью
методов, согласованных ПЦ ВОЗ.
 Реассортант, полученный с помощью обратной генетики (включая использование синтетически
синтезированные генные последовательности вируса гриппа). Они конструируются в
определенной геномной комбинации и обычно содержат ГА- и НА-сегменты генома дикого
штамма и оставшиеся шесть сегментов генома PR8 или другого подходящего донорского
штамма с высоким выходом; возможно сконструировать альтернативные комбинации или
модификации сегментов генома. Аналогично вышеописанному, необходимо подтвердить
антигенную аналогичность ВВК дикому штамму, рекомендованному ПЦ ВОЗ.
 Нереассортантный дикий вирус гриппа.
Качество и контроль качества вакцинного вируса-кандидата

6. 6
В соответствии со статьями Ph. Eur. на инактивированные гриппозные вакцины, полученные из яиц,
и инактивированные гриппозные вакцины, полученные на культурах клеток, происхождение и
история культивирования вирусных штаммов подлежат утверждению уполномоченным органом.
Необходимо представить общее описание разработки вакцинного вируса (история посевной серии,
уровень наращивания).
Если получение ВВК включает обратную генетику (включая использование синтетически
синтезированных генных последовательностей вируса гриппа), добавляются вопросы качества,
обусловленные генетической(ими) модификацией(ями) и получением на клетках животных, сверх
применимых к классическим реассортантам (см. раздел 4.1.2.1.1). См. также Дополнение 2 «Пример
спецификации на вирус гриппа, полученный с помощью обратной генетики».
Необходимо вести подробную лабораторную документацию. Лабораторная документация должна
включать документальное подтверждение того, во избежание перекрестной контаминации
одновременно не проводится работа с другими вирусами гриппа или их генетическим материалом
в качестве аварийной ситуации. См. также Дополнение 1 «Руководство по фармацевтическим
аспектам выделения гриппозных вакцинных вирусов-кандидатов из клеточной культуры».
Если производитель разрабатывает свой собственный реассортант из дикого вируса или de novo с
помощью молекулярных методов, необходимо провести соответствующие испытания
(установление антигенных характеристик, анализ генной последовательности) на реассортанте (или
последующей посевной серии) и документировать их результаты, включая подтверждение его
антигенной аналогичности (посредством two-way испытания на торможение гемагглютинации (ТГ))
штамму, рекомендованному ВОЗ/КМЛП. Такое подтверждение антигенной аналогичности, как
правило, выполняется ПЦ ВОЗ.
4.1.1.1.2. Вакцинные посевные серии
Производство
Необходимо использовать систему вакцинных посевных серий. Вакцинные посевные серии
необходимо получить из безпатогенных (SPF) оплодотворенных куриных яиц или клеточной линии,
квалифицированной (аттестованной) в соответствии с Ph. Eur3
. Получение посевной серии
необходимо осуществлять в контролируемых условиях в соответствии с правилами GMP. Такая
система посевных серий, скорее всего, будет основана на ВВК, произведенном ОРЛ ВОЗ, ПЦ ВОЗ
или иной уполномоченной лабораторией, или основана на ВВК, созданном производителем
вакцины (см. раздел 4.1.1.1.1).
Квалификация (аттестация)
ГА- и НА-антигены каждой посевной серии подлежат идентификации с помощью подходящих
методов. В целях определения подлинности ГА и НА, как правило, используются специфические
антисыворотки, получаемые из Партнерского центра ВОЗ по гриппу. Если реагенты отсутствуют
или показана их недостаточная специфичность, необходимо разработать альтернативные
испытания для установления подлинности посевного вируса (например, ПЦР). При наличии
подходящих реагентов предпочтительным вариантом подтверждения подлинности являются
подтверждающие испытания на антигенность.
Для построена общей базы знаний по качеству рекомендуется провести генетический анализ ГА- и
НА-генов каждого нового штамма вирусов на уровне посевной серии (рабочий посевной банк
и (или) послепроизводственный посевной материал) и сравнение с ВВК (или данными,
содержащимися в публично доступных базах данных). На соответствующем этапе/по мере
накопления опыта эти данные можно связать с иммуногенностью/эффективностью вакцины.
Испытания на чужеродные агенты
3
Вирус гриппа, используемый для получения посевных серий, нарабатывается в оплодотворенных яйцах,
полученных от беспатогенных (SPF) куриных стад (Ph. Eur. 5.2.2); или подходящих клеточных культур
(Ph. Eur. 5.2.3), таких как фибробласты куриных эмбрионов, клетки куриных почек, полученных от
беспатогенных (SPF) куриных стад (Ph. Eur. 5.2.2); или диплоидной или непрерывной клеточной линии.

7. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097