Оценка данных по стабильности (ICH Q1E)

1. МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ
К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
ГАРМОНИЗИРОВАННОЕ ТРЕХСТОРОННЕЕ РУКОВОДСТВО ICH
ОЦЕНКА ДАННЫХ ПО СТАБИЛЬНОСТИ
Q1E
Текущая версия (этап 4)
От 6 февраля 2003 г.
Настоящее руководство разработано соответствующей экспертной рабочей группой ICH и
согласовано с уполномоченными органами в соответствии с процессом ICH. На этапе 4 процесса
окончательный проект передается уполномоченным органам Европейского союза, Японии и США
на утверждение

2. 2
Q1E
История документа
Первичный
код
История Дата
Новый код
Ноябрь
2005 г.
Q1E Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа
2 и издано для публичного обсуждения
6 февраля
2000 г.
Q1E
Текущая версия (этап 4)
Q1E Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа
4 и передано трем уполномоченным органам ICH на
утверждение
6 февраля
2003 г.
Q1E

3. 3
ОЦЕНКА ДАННЫХ ПО СТАБИЛЬНОСТИ
Гармонизированное трехстороннее руководство ICH
Достигнув этапа 4 процесса ICH на заседании Управляющего комитета ICH 6 февраля 2003 г.,
настоящее руководство передается трем уполномоченным органам ICH на утверждение
СОДЕРЖАНИЕ
1. Введение...............................................................................................................................................4
1.1 Цели руководства...........................................................................................................................4
1.2 Предпосылки ..................................................................................................................................4
1.3 Сфера применения .........................................................................................................................4
2. Руководства..........................................................................................................................................4
2.1 Общие принципы ...........................................................................................................................4
2.2 Представление данных ..................................................................................................................6
2.3 Экстраполяция................................................................................................................................6
2.4 Оценка данных по периоду повторного испытания или определение срока годности
фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, подлежащих хранению при
комнатной температуре ..........................................................................................................................6
2.4.1 Значимые изменения при ускоренном хранении отсутствуют.......................................6
2.4.2 Выявлены значимые изменения в ускоренных условиях хранения...............................7
2.5 Оценка данных по периоду повторного испытания или определение срока годности
фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, подлежащих хранению при
температуре ниже комнатной ................................................................................................................8
2.5.1 Фармацевтические субстанции и лекарственные препараты, подлежащие хранению в
холодильнике.......................................................................................................................................8
2.5.2 Фармацевтические субстанции и лекарственные препараты, подлежащих хранению
в замороженном состоянии ................................................................................................................9
2.5.3 Фармацевтические субстанции и лекарственные препараты, подлежащие хранению
при температуре ниже -20 С.............................................................................................................9
2.6 Общие статистические подходы.................................................................................................10
Приложения...............................................................................................................................................11
Приложение A .......................................................................................................................................11
Приложение B .......................................................................................................................................12

4. 4
ИССЛЕДОВАНИЕ КРАЙНИХ ВАРИАНТОВ И МАТРИЧНЫЙ МЕТОД
ПРИ ИСПЫТАНИИ СТАБИЛЬНОСТИ
НОВЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
1. ВВЕДЕНИЕ
1.1 Цели руководства
В настоящем руководстве представлены рекомендации по использованию данных по
стабильности, полученных в соответствии с принципами, изложенными в руководстве
ICH Q1A(R) «Испытание стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных
препаратов» (далее — основное руководство), в целях определения периода повторного
испытания и срока годности в регистрационном досье. В нем описано, когда и при каких условиях
при определении периода повторного испытания фармацевтической субстанции и срока годности
лекарственного препарата, которые превышают продолжительность «имеющихся данных по
результатам исследования стабильности в условиях естественного хранения» (далее данные
естественного хранения), допускается экстраполяция.
1.2 Предпосылки
Рекомендации по оценке и статистическому анализу данных по стабильности, описанные в
основном руководстве, краткие и ограниченные. В нем указывается, что регрессионный анализ
является надлежащим подходом к анализу количественных данных по стабильности при
определении периода повторного испытания и срока годности и рекомендуется проводить
статистический тест на объединяемость серий при уровне значимости 0,25. Однако в основном
руководстве эти рекомендации не детализированы, в нем не рассмотрены случаи наличия
множества факторов в исследованиях с полными или сокращенными планами.
Настоящее руководство представляет собой дополнение разделов «Оценка» основного
руководства.
1.3 Сфера применения
В настоящем руководстве описывается оценка данных по стабильности, представляемых в
регистрационном досье на новые молекулярные структуры и содержащие их лекарственные
препараты. В нем описаны рекомендации по определению периода повторного испытания
фармацевтических субстанций и срока годности лекарственных препаратов, подлежащих
хранению при «комнатной температуре»* или ниже. Оно охватывает исследования стабильности
одного и множества факторов по полным и сокращенным планам.
* Примечание. Под термином «комнатная температура» подразумеваются обычные условия
окружающей среды, при этом его не рекомендуется использовать в информации о препарате при
указании условий хранения.
В ICH Q6A и Q6B представлены требования к установлению и обоснованию критериев
приемлемости, в ICH Q1D представлены рекомендацию по использованию полных и сокращенных
планов исследований.
2. РУКОВОДСТВА
2.1 Общие принципы
План и проведение формальных исследований стабильности должны соответствовать принципам,
изложенным в основном руководстве. Цель исследования стабильности заключается в
определении, основанном на испытаниях не менее трех серий фармацевтической субстанции или
лекарственного препарата, периода повторного испытания или срока годности и указании в
информации о препарате инструкций по хранению всех будущих серий, произведенных и
упакованных в тех же условиях. Степень вариации отдельных серий влияет на уверенность

5. 5
(confidence), что будущие серии будут соответствовать критериям приемлемости на протяжении
периода повторного испытания или срока годности.
Несмотря на то что ожидаются некоторые производственные и аналитические вариации,
лекарственный препарат должен быть произведен таким образом, чтобы при выпуске серии
обеспечить 100 % содержание фармацевтической субстанции от заявленного количества. Если при
выпуске серии содержание фармацевтической субстанции в сериях, использованных для
получения данных при составлении регистрационного досье, выше 100 % от заявленного (с
учетом производственных и аналитических вариаций), то предлагаемый в регистрационном досье
срок годности может быть завышен. С другой стороны, если при выпуске серии содержание в
серии ниже 100 % от заявленного, то до окончания предлагаемого срока годности оно может
опуститься ниже нижнего критерия приемлемости.
При представлении и анализе данных по стабильности необходимо придерживаться системного
подхода. Данные по стабильности должны в соответствующих случаях включать результаты
физических, химических, биологических и микробиологических испытаний, включая относящиеся
к определенным показателям качества лекарственной формы (например, скорость растворения
твердых лекарственных форм для приема внутрь). Необходимо оценить правильность баланса
массы. Необходимо изучить факторы, которые могут привести к явному занижению баланса
массы, включая, к примеру, механизмы деградации, способность определять стабильность и
присущую аналитическим методикам вариацию.
Базовые концепции оценки данных по стабильности одно- и многофакторных исследований, а
также исследований с полным и сокращенным планом, одинаковы. В целях выявления ключевых
показателей качества, которые с большой долей вероятности будут влиять на качество и
функциональные характеристики фармацевтической субстанции и лекарственного препарата,
необходимо оценить данные формальных исследований стабильности и, в соответствующих
случаях, вспомогательные данные. Каждый показатель качества необходимо оценивать отдельно,
а затем в целях определения периода повторного испытания и срока годности провести
совокупную оценку результатов. Период повторного испытания и срок годности не должны
превышать таковые отдельного показателя качества.
Блок-схема Приложения A отражает пошаговый подход к оценке данных по стабильности, а также
условия применения экстраполяции при определении периода повторного испытания и срока
годности. В Приложении B представлены:
1. сведения о способе анализа данных естественного хранения по соответствующим
количественным испытуемым показателям, полученным по результатам многофакторного
исследования по полному и сокращенному планам;
2. сведения об использовании регрессионного анализа в целях определения периода повторного
испытания и срока годности;
3. примеры статистических расчетов при определении объединяемости данных, полученных от
различных серий или других факторов.
Дополнительные рекомендации можно почерпнуть из представленных в списке литературы,
однако примеры и ссылки не охватывают все возможные статистические подходы.
В целом, можно принять, что определенные количественные химические показатели качества
(например, количественное определение, продукты деградации, содержание консерванта)
фармацевтической субстанции и лекарственного препарата при естественном хранении обладают
кинетикой нулевого порядка1
. В связи с этим данные о таких показателях качества подлежат,
описанному в Приложении B, статистическому анализу, включая линейную регрессию и тест
объединяемости. Несмотря на то что кинетика остальных количественных показателей качества
(например, pH, растворение), как правило, не известна, в соответствующих случаях допускается
использовать те же статистические методы.
Рекомендации настоящего руководства по использованию статистических подходов допускают
при достаточном обосновании не использовать статистические методы. Однако в определенных
ситуациях статистический анализ полезен при обосновании экстраполяции периода повторного

6. 6
испытания и срока годности, в других случаях он требуется для верификации предлагаемого
периода повторного испытания и срока годности.
2.2 Представление данных
Данные обо всех показателях качества необходимо представить в надлежащем формате
(например, в виде таблиц, графиков, повествовательного описания), оценку полученных данных
необходимо включить в досье. Значения количественных показателей качества во всех временных
точках необходимо представить согласно измерениям (например, содержание в процентах от
заявленного). Если проводился статистический анализ, необходимо описать использованные
процедуры и лежащие в основе модели допущения и обосновать их. Необходимо включить
табличное резюме результатов статистического анализа и (или) графическое представление
данных естественного хранения.
2.3 Экстраполяция
Экстраполяция — это способ получения информации о будущих данных на основании
имеющихся. В целях увеличения периода повторного испытания или срока годности в досье сверх
данных естественного хранения допускается осуществить экстраполяцию, особенно если при
ускоренном хранении значимые изменения не выявлены. Допустимость экстраполяции данных по
стабильности зависит от объема знаний о механизмах изменений, степени согласия данных с
выбранной математической моделью и наличия значимых вспомогательных данных.
Экстраполяцию необходимо осуществить таким образом, чтобы увеличенный период повторного
испытания или срок годности был действителен в отношении будущих серий, результаты
испытания которых близки критериям приемлемости на выпуск.
Экстраполяция данных по стабильности предполагает, что один и тот же механизм изменений
будет действовать и по прошествии периода, охваченного данными естественного хранения. При
осуществлении экстраполяции корректность неизменности механизма изменений является
критичной. При построении линии или кривой регрессии по данным естественного хранения, сами
данные являются контролем корректности предполагаемого механизма изменений; для проверки
степени согласия данных с полученной прямой или кривой допускается использовать
статистические методы. Такой самоконтроль вне периода, обоснованного данными естественного
хранения, невозможен. В связи с этим период повторного испытания или срока годности,
полученный на основании экстраполяции, необходимо во всех случаях верифицировать
дополнительными данными естественного хранения по мере получения последних. Необходимо с
осторожностью включать в протокол серий, по которым взяты обязательства, временную точку,
которая соответствует концу периода повторного испытания или срока годности, полученного на
основании экстраполяции.
2.4 Оценка данных по периоду повторного испытания или определение срока годности
фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, подлежащих хранению
при комнатной температуре
Необходимо провести всестороннюю оценку результатов формальных исследований стабильности
описанным в настоящем разделе способом. Необходимо последовательно оценить данные по
стабильности каждого показателя качества. Оценка фармацевтических субстанций и
лекарственных препаратов, подлежащих хранению при комнатной температуре, начинается с
поиска некоторого значимого изменения в ускоренных и, если применимо, в промежуточных
условиях хранения и продолжается путем анализа тенденций и вариаций в данных естественного
хранения. Изложенные ниже условия позволяют осуществить экстраполяцию в целях увеличения
периода повторного испытания и срока годности сверх данных естественного хранения. В
качестве пособия в Приложении A представлена блок-схема.
2.4.1 Значимые изменения при ускоренном хранении отсутствуют
Если по результатам ускоренного хранения значимые изменения не обнаруживаются, то
длительность периода повторного испытания и срока годности зависят от характера данных
естественного и ускоренного хранения.

7. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097