[Specification limits for residues of metal catalysts] Руководство по предельному содержанию остаточных металлических катализаторов и металлических реагентов в спецификации

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Тел. +44 (0)20 7418 8400, факс +44 (0)20 7418 8613
E-mail: mail@emea.eu.int www.ema.europa.eu
©EMA 2005. Воспроизведение и (или) дистрибуция настоящего документа допускается только в некоммерческих целях с разрешения EMA.
Европейское агентство по лекарственным средствам
Лондон, 21 марта 2008 г.
EMEA/CHMP/SWP/4446/2000
КОМИТЕТ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ (КМЛП)
РУКОВОДСТВО ПО ПРЕДЕЛЬНОМУ СОДЕРЖАНИЮ ОСТАТОЧНЫХ
МЕТАЛЛИЧЕСКИХ КАТАЛИЗАТОРОВ И МЕТАЛЛИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ В
СПЕЦИФИКАЦИИ
ПРОЕКТ СОГЛАСОВАН РАБОЧЕЙ ГРУППОЙ ПО
БЕЗОПАСНОСТИ
июнь 1998 г. – ноябрь
2000 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП ДЛЯ ИЗДАНИЯ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ
январь 2001 г.
ЗАВЕРШЕНИЕ ОБСУЖДЕНИЯ (КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ
ЗАМЕЧАНИЙ)
июль 2001 г.
СОГЛАСОВАНИЕ В РГБ
октябрь 2001 г. – июнь
2002 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП ДЛЯ ПОВТОРНОГО ИЗДАНИЯ ДЛЯ
ОБСУЖДЕНИЯ
июнь 2002 г.
ОБСУЖДЕНИЕ В РГБ
февраль 2003 г. –
декабрь 2006 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП ДЛЯ ПОВТОРНОГО ИЗДАНИЯ ДЛЯ
ОБСУЖДЕНИЯ
январь 2007 г.
ЗАВЕРШЕНИЕ ОБСУЖДЕНИЯ (КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ
ЗАМЕЧАНИЙ)
23 мая 2007 г.
ПРОЕКТ СОГЛАСОВАН РАБОЧЕЙ ГРУППОЙ ПО
БЕЗОПАСНОСТИ
декабрь 2007 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП
21 февраля 2008 г.
ВСТУПЛЕНИЕ В СИЛУ
1 сентября 2008 г.
КЛЮЧЕВЫЕ
СЛОВА:
металлический катализатор, классификация, предельное содержание
металлов, фармацевтическая субстанция, вспомогательное вещество, ДЕЭ,
пути введения, стратегии испытаний, пределы регистрации

2. 2
РУКОВОДСТВО ПО ПРЕДЕЛЬНОМУ СОДЕРЖАНИЮ ОСТАТОЧНЫХ
МЕТАЛЛИЧЕСКИХ КАТАЛИЗАТОРОВ И МЕТАЛЛИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ В
СПЕЦИФИКАЦИИ
Сводное резюме...........................................................................................................................................3
1. Введение......................................................................................................................................3
2. Определение и сфера применения............................................................................................4
3. Правовая основа .........................................................................................................................5
4. Основной текст руководства.....................................................................................................5
4.1 Классификация............................................................................................................................5
4.2 Пределы экспозиции...................................................................................................................5
4.3 Установление пределов содержания остаточных металлов....................................................6
4.3.1 Общие положения ...............................................................................................................6
4.3.2 Лекарственные препараты, которые вводятся внутрь, парентерально или
ингаляционно.......................................................................................................................................7
4.3.3 Лекарственные препараты, которые вводятся другими путями.....................................7
4.3.4 Лекарственные препараты, применяющиеся краткосрочно или по жизненным
показаниям...........................................................................................................................................8
4.4 Аналитические методики ...........................................................................................................8
4.5 Результаты анализа серий, частота испытаний и исключение испытания из спецификации
......................................................................................................................................................8
4.6 Содержание остаточных металлов, требующее регистрации.................................................9
5. Глоссарий..................................................................................................................................10
6. Ссылки.......................................................................................................................................11
Приложение 1 ............................................................................................................................................12
Приложение 2 ............................................................................................................................................14
Платина (Pt) ...........................................................................................................................................14
Палладий (Pd)........................................................................................................................................16
Иридий (Ir).............................................................................................................................................18
Родий (Rh)..............................................................................................................................................18
Рутений (Ru) ..........................................................................................................................................19
Осмий (Os) .............................................................................................................................................19
Молибден (Mo)......................................................................................................................................20
Никель (Ni).............................................................................................................................................21
Хром (Cr)................................................................................................................................................23
Ванадий (V)............................................................................................................................................25
Медь (Cu) ...............................................................................................................................................26
Марганец (Mn).......................................................................................................................................27
Цинк (Zn)................................................................................................................................................29
Железо (Fe) ............................................................................................................................................30
Приложение 3 ............................................................................................................................................32

3. 3
СВОДНОЕ РЕЗЮМЕ
Целью настоящего руководства является представление рекомендаций по максимально
допустимому предельному содержанию остаточных металлических катализаторов и
металлических реактивов, которые могут содержаться в субстанциях для фармацевтического
применения или лекарственных препаратах. Под субстанциями для фармацевтического
применения в настоящем руководстве подразумеваются как фармацевтические субстанции, так и
вспомогательные вещества.
Металлы, рассматриваемые в настоящем руководстве, как правило, используются в синтезе
субстанций для фармацевтического применения в качестве катализаторов реакций или реактивов.
Остаточные их количества могут содержаться в готовой субстанции для фармацевтического
применения и впоследствии в готовом лекарственном препарате. Такие остаточные металлы не
приносят какой-либо терапевтической пользы пациентам, поэтому с позиций безопасности и
качества необходимо изучать и ограничивать их содержание. Впоследствии руководство может в
установленном порядке дополняться сведениями о новых остаточных металлах.
В зависимости от безопасного содержания остаточных металлов настоящее руководство делит их
на три категории и устанавливает предельное их содержания. Пределы основаны на максимальной
суточной дозе, продолжительности лечения и пути введения лекарственного препарата, а также
допустимой ежедневной экспозиции (ДЕЭ) остаточного металла. В руководство также включены
рекомендации по стратегии испытаний, аналитическим методикам и пределам регистрации в
субстанциях для фармацевтического применения и лекарственных препаратах.
1. ВВЕДЕНИЕ
Остаточные металлы в субстанциях для фармацевтического применения и лекарственных
препаратах могут проистекать из нескольких источников, таких как металлические катализаторы и
реактивы, используемые в синтезе фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ;
производственное оборудование и трубы (piping); упаковывание россыпью (bulk packaging);
окружающая среда; очищающие растворители (cleaning solvents) и т.д. Поскольку остаточные
металлы не приносят какой-либо терапевтической пользы пациентам, а риск применения
лекарственного препарата не должен превышать пользу, в целях обеспечения приемлемого
качества лекарственного препарата в спецификацию субстанции для фармацевтического
применения и лекарственного препарата может потребоваться включить предельное содержания и
валидированные аналитические методики на остаточное содержание металлов. Для выполнения
этих требований необходимо руководствоваться критериями безопасности и качества, такими как
надлежащая производственная практика, надлежащая дистрибьюторская практика и прочие
применимые положения.
Целью настоящего руководства является представление рекомендаций по максимально
приемлемому предельному содержанию остаточных металлов, обусловленных использованием
металлических катализаторов и реактивов в синтезе фармацевтических субстанций и
вспомогательных веществ. Поскольку такие металлы используются лишь в определенных
химических реакциях, ограничение их остаточных количеств в самой субстанции для
фармацевтического применения, в целом, достаточно. Таким образом, ограничение содержания
этих остаточных металлов в лекарственном препарате, как правило, не требуется. Определение
предельному содержанию в настоящем руководстве основано на критериях безопасности и
обеспечивает надлежащее качество субстанции для фармацевтического применения и
лекарственного препарата. В связи с этим не следует ожидать, что фармацевтическая
промышленность снизит предельное содержание в регистрационном досье на основании
надлежащей производственной практики, производственных возможностей или иных критериев
качества.
Поскольку происхождение остаточных металлов не влияет на их потенциальные токсические
эффекты, предельное содержание, описанное в настоящем руководстве, в принципе, применимы
ко всем остаточным металлам, которые могут и не быть катализаторами или реактивами. Однако
для таких других источников включение предельного содержания и валидированных
аналитических методик в спецификацию необходимо лишь в тех исключительных случаях, если

4. 4
известно, что содержание таких остаточных металлов недостаточно ограничивается правилами
надлежащей производственной практики, надлежащей дистрибьюторской практики и другими
применимыми требованиями. Фармацевтическим компаниям необязательно проводить
всесторонние исследования на предмет остаточных металлов неизвестного происхождения в целях
соответствия положениям настоящего руководства. Они могут полагаться на общие сведения,
представленные им надежными поставщиками.
Металлы, включенные в настоящее руководство, перечислены в табл. 1. В дальнейшем документ
может подлежать обновлению для включения сведений о новых остаточных металлах. Любая
заинтересованная сторона вправе сделать запрос и представить необходимые данные по
безопасности. По мере появления новых данных по безопасности классификация предельное
содержание металлов, включенное на сегодняшний день в документ, может измениться.
Для установления предельного содержания использовались допущения и (или) исходные
значения, описанные ниже:
 Масса тела (мт) взрослого — 50 кг.
 Дыхательный объем взрослого человека — 20 м3
/сут (24 ч).
 Ингаляционная экспозиция на рабочем месте: 8 ч/сут (24 ч).
 Пределы экспозиции установлены с использованием факторов неопределенности, описанных в
приложении 3 руководства ICH Q3С.
 Для удобства ряд факторов неопределенности подверглись адаптации, чтобы получить
окончательный безопасный и практичный способ расчета ДЕЭ: метод расчета фактора
неопределенности (ФН), описанный в ICH Q3С, плюс дополнительный практичный фактор
для расчета ДЕЭ.
 Приемлемый дополнительный пожизненный риск развития рака — повышение риска развития
рака на 1 случай на 100 000 считается КМЛП приемлемым.
2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ
В документе под металлическими катализаторами и реактивами понимаются химические
вещества, используемые для изменения скорости химических реакций или действующие на другие
химические вещества в химических реакциях. В целях настоящего руководства под
металлическими катализаторами и реактивами понимаются металлы, использованные при синтезе
фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ или промежуточных продуктов,
задействованных в производстве лекарственного препарата, но более не содержащиеся в нем.
Остаточные металлы могут содержаться в своем исходном металлическом состоянии или в виде
металлических элементов, подвергшихся воздействию последующей химической обработкой.
Настоящее руководство распространяется на новые и зарегистрированные лекарственные
препараты. Однако для зарегистрированных лекарственных препаратов устанавливается
пятилетний срок для приведения в соответствие с требованиями настоящего документа, если
раньше их выполнить не представляется возможным. По истечении пяти лет в гражданский
оборот могут поступать только те лекарственные препараты, производство компонентов которых
удовлетворяет настоящему руководству. Настоящее руководство не распространяется на
потенциальные новые фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества,
использованные на этапе клинической разработки лекарственного препарата. На этапе
клинической разработки повышенное предельное содержание остаточных металлов может быть
приемлемо.
Руководство также не распространяется на металлы, являющиеся обязательными компонентами
фармацевтических субстанций/вспомогательных веществ (например, противоионы солей) или
металлы, используемые в качестве вспомогательных веществ лекарственного препарата
(например, железоокисный пигмент). Как указано во введении, документ не распространяется на
чужеродные металлы-загрязнители, содержание которых надлежащим образом регламентируется
правилами надлежащей производственной практики, надлежащей дистрибьюторской практики и
другими требованиями к качеству.

5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097