Quality of transdermal patches

1. 7 Westferry Circus ● Canary Wharf ● London E14 5EU ● United Kingdom
Telephone +44 (0)20 3660 6000 Facsimile +44 (0)20 3660 5555
Направляйте вопросы через наш веб-сайт www.ema.europa.eu/contact агентство Европейского союза
© Европейское агентство по лекарственным средствам, 2014. Воспроизведение допускается только со ссылкой на источник.
23 октября 2014 г.
EMA/CHMP/QWP/608924/2014
Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (КМЛП)
Руководство по качеству трансдермальных пластырей
Проект согласован Рабочей группой по качеству май 2012 г.
Утверждение КМЛП для издания для обсуждения 19 июля 2012 г.
Начало публичного обсуждения 15 сентября 2012 г.
Завершение обсуждения (конечный срок подачи замечаний) 15 марта 2013 г.
Согласование РГК сентябрь 2014 г.
Утверждение КМЛП 23 октября 2014 г.
Вступление в силу 17 июня 2015 г.
Настоящее руководство вместе с Руководством по качеству лекарственных препаратов для приема
внутрь с модифицированным высвобождением заменяет “Note for Guidance on Modified Release
products: A: Oral dosage Forms B: Transdermal Dosage Forms. Part I (Quality)” (CPMP/QWP/604/96).
Ключевые слова Трансдермальный пластырь, адгезивы, растворение, проникновение через
кожу

2. 2
Руководство по качеству трансдермальных пластырей
Содержание
Сводное резюме...........................................................................................................................................3
1. Введение (предпосылки) ....................................................................................................................3
2. Сфера применения ..............................................................................................................................4
3. Правовая основа ..................................................................................................................................4
4. Новые досье .........................................................................................................................................5
4.1. Описание и состав лекарственного препарата .........................................................................5
4.2. Фармацевтическая разработка ...................................................................................................6
4.3. Производство.............................................................................................................................15
4.4. Контроль качества вспомогательных веществ, включая слои и пленки..............................15
4.5. Спецификации на лекарственный препарат ...........................................................................15
4.6. Стратегия контроля...................................................................................................................16
5. Требования к воспроизведенным лекарственным препаратам и сокращенным досье...............16
5.1. Общие указания.........................................................................................................................17
5.2. Фармацевтическая разработка .................................................................................................17
5.3. Требования к сравнительным данным по качеству и клиническим исследованиям..........17
6. Досье на изменения...........................................................................................................................18
Определения ..............................................................................................................................................20
Ссылки........................................................................................................................................................22
Дополнение 1 (in vitro исследования проникновения через кожу).......................................................23
1. Введение.........................................................................................................................................23
2. Подготовка кожи и пробоподготовка..........................................................................................24
3. Дизайн исследования / условия исследования ...........................................................................25
4. Разработка и валидация аналитической методики.....................................................................26
5. Анализ данных...............................................................................................................................26
6. Система качества и отчет об исследовании................................................................................26

3. 3
Сводное резюме
В настоящем руководстве рассматриваются вопросы регистрации новых лекарственных препаратов
(включая воспроизведенные и сокращенные досье) и внесение изменений в досье трансдермальных
пластырей, предназначенных для системной доставки действующего вещества.
Приводятся рекомендации в отношении требований к качеству по описанию, разработке,
производству, установлению характеристик вспомогательных веществ, контролю качества
лекарственного препарата, упаковке и стабильности трансдермальных пластырей. В частности,
рассматриваются испытания на функциональные характеристики in vitro в отношении
высвобождения фармацевтической субстанции, адгезии и проникновения через кожу во
взаимосвязи с клиническими и in vivo функциональными характеристиками.
Оно неразрывно связано с Руководством по фармакокинетической и клинической оценке
лекарственных форм с модифицированным высвобождением.
Трансдермальные пластыри предназначены для достижения контролируемой доставки
фармацевтической(их) субстанции(й) через кожу, главным образом за счет диффузии, обеспечивая
определенную скорость и степень системной доставки фармацевтической субстанции.
1. Введение (предпосылки)
Важной функцией кожи является защита организма от окружающей среды, она в норме служит
высокоэффективным барьером для проникновения фармацевтических субстанций. Вместе с тем, в
зависимости от физико-химических свойств определенных фармацевтических субстанций,
пассивная диффузия может обеспечить достижение терапевтического эффекта.
В качестве альтернативы его можно достичь за счет повышения проникновения, путем
манипуляции над лекарственной формой посредством либо:
 повышения термодинамической активности фармацевтической субстанции в составе готовой
формы (например, за счет сверхнасыщения) или
 усиления пассивного проникновения (например, растворители могут выступать в качестве
переносчиков фармацевтических субстанций, пролекарства, наноносители, микроэмульсии,
липосомы),
Усиления проникновения можно также достичь с помощью таких физических технологий, как
ионофорез, микропорация, сонофорез и микродермабразия, которые можно охарактеризовать в
качестве стратегий активного усиления проникновения.
Трансдермальный пластырь, который можно также назвать системой трансдермальной доставки
(СТД), — это гибкая, многослойная, однодозная лекарственная форма различного размера,
содержащая одну или несколько фармацевтических субстанций, наносимая на неповрежденную
кожу для достижения системной абсорбции. Ее, как правило, получают с использованием
адгезивных веществ, чувствительных к давлению, обеспечивающих адгезию препарата к коже.
Трансдермальный пластырь содержит подложку (покровный слой, backing sheet), не проницаемую
для фармацевтической субстанции и в норме не проницаемую для воды. На выпускающей
поверхности пластыря находится защитное покрытие, подлежащей удалению до наложения
пластыря на кожу.
Трансдермальные пластыри спроектированы для медленной доставки фармацевтической(их)
субстанции(й) через неповрежденную кожу, что обеспечивает пролонгированную и достаточно
постоянную скорость системной абсорбции. Стадией, лимитирующей скорость системной
абсорбции фармацевтической субстанции, как правило, является абсорбция через кожу.
Альтернативно, абсорбция может быть ограничена включением или растворением
фармацевтической субстанции в (мягком) резервуаре с мембранным контролем высвобождения и
диффузией фармацевтической(их) субстанции(й) из пластыря. Трансдермальный пластырь также
может быть произведен путем комбинирования обоих принципов доставки фармацевтической
субстанции как способов контроля доставки фармацевтической субстанции к поверхности кожи
(см. также «Определения»).

4. 4
Охарактеризовать степень, на которую конструкция лекарственной формы и препарата могут
влиять на проникновение фармацевтической субстанции через кожу, можно с помощью испытаний
(a) растворения, (b) на высвобождение фармацевтической субстанции с использованием
синтетической мембраны и (c) испытания на проникновение через кожу. Каждое из них имеет свои
преимущества и недостатки.
Результаты испытаний на растворение и проникновение через кожу в совокупности могут
характеризовать вклад пластыря и кожи в контроль над абсорбцией.
В целях обеспечения безопасного и эффективного применения трансдермальных пластырей
фармацевтическую(ие) субстанцию(и) необходимо доставлять через кожу с достаточной
скоростью, которая будет поддерживаться в течение необходимого количества времени нахождения
пластыря на коже, который при этом не должен раздражать и сенсибилизировать ее.
Вспомогательные вещества не должны вызывать нежелательных реакций со стороны кожи и
усугублять нежелательные реакции фармацевтической субстанции. Усилители проникновения
через кожу должны оказывать обратимое действие на кожный барьер. Используемые растворители
не должны взаимодействовать с компонентами пластырной системы.
Трансдермальные пластыри, как правило, содержат избыток фармацевтической субстанции по
сравнению с доставляемым в ходе применения пациенту количеством. Этот избыток необходим для
поддержания клинически эффективной скорости доставки во времени и обеспечения минимальной
площади поверхности пластыря. Поскольку концентрация фармацевтической субстанции может
находиться вблизи ее предела насыщения, имеет место риск кристаллизации при хранении с
потенциальным нежелательным влиянием на качество и эффективность препарата. Более того,
остаточное содержание фармацевтической субстанции в пластыре после введения может
представлять риск для безопасности пациентов, остальных лиц и окружающей среды. Возможен
также риск неправильного применения утилизированных пластырей, например, содержащих
наркотические лекарственные препараты.
Признается, что разные трансдермальные пластыри могут отличаться по содержанию
фармацевтической субстанции и площади поверхности, но обеспечивать при этом доставку
одинакового количества фармацевтической субстанции за одинаковый период времени.
Желательно обеспечить как можно меньшее остаточное содержание фармацевтической субстанции
в пластыре.
2. Сфера применения
В настоящем руководстве рассматриваются общие требования к разработке и качеству
трансдермальных пластырей при их регистрации и внесении изменений в досье. Кроме того,
приводятся частные рекомендации относительно требований к данным в обоснование регистрации
воспроизведенных лекарственных препаратов (по сокращенному пути).
Кожные пластыри (фармацевтическая субстанция которых не предназначена для системной
абсорбции) вне сферы применения настоящего руководства. Вместе с тем, для них могут быть
значимы и применимы некоторые из аспектов качества трансдермальных пластырей, например,
разделы 4.2 «Фармацевтическая разработка», 4.3 «Производство» и 4.5 «Спецификации на
лекарственный препарат».
В Дополнении 1 приводятся дополнительные сведения об in vitro исследованиях проникновения
через кожу.
3. Правовая основа
Настоящее руководство неразрывно связано с Директивой 2001/82/EC в действующей редакции,
Директивой 2001/83/EC в действующей редакции и применимыми фармакопейными статьями, а
также руководствами ICH, КМЛП/КВЛП, включая:
 Ph. Eur. Monograph 1011 Transdermal Patches;
 Фармацевтическая разработка, ICH Q8 (R2), EMEA/CHMP/167068/2004;

5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097