Примеси в новых фармацевтических субстанциях (ICH Q3A)

1. МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ
К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
ГАРМОНИЗИРОВАННОЕ ТРЕХСТОРОННЕЕ РУКОВОДСТВО ICH
ПРИМЕСИ В НОВЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЯХ
Q3A(R2)
Текущая версия (этап 4)
От 25 октября 2006 г.
Настоящее руководство разработано соответствующей экспертной рабочей группой ICH и
согласовано с уполномоченными органами в соответствии с процессом ICH. На этапе 4 процесса
окончательный проект передается уполномоченным органам Европейского союза, Японии и США
на утверждение

2. Q3A(R2)
История документа
Код История Дата
Новый
код
Ноябрь
2005 г.
Q3 Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа 2 и
издано для публичного обсуждения
15
марта
1994 г.
Q3A
Q3A Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа 4 и
передано трем уполномоченным органам ICH на утверждение.
Q3 переименовано Q3A
30
марта
1995 г.
Q3A
Q3A(R) Управляющим комитетом одобрен первый пересмотр в
качестве этапа 2 и издан для публичного обсуждения
7
октября
1999 г.
Q3A(R1)
Q3A(R) Первый пересмотр одобрен Управляющим комитетом в
качестве этапа 4 и передан трем уполномоченным органам ICH
на утверждение.
6
февраля
2002 г.
Q3A(R1)
Текущая версия (этап 4)
Q3A(R2) Управляющим комитетом в качестве этапа 4 одобрено
Приложение 2 пересмотра и передано трем уполномоченным
органам ICH на утверждение
25
октября
2006 г.
Q3A(R2)

3. ПРИМЕСИ В НОВЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЯХ
Гармонизированное трехстороннее руководство ICH
Достигнув этапа 4 процесса ICH на заседании Управляющего комитета ICH 7 февраля 2002 г.,
настоящее руководство передается трем уполномоченным органам ICH на утверждение
Приложение 2 было пересмотрено 25 октября 2006 г.
СОДЕРЖАНИЕ
1. Преамбула............................................................................................................................................4
2. Классификация примесей...................................................................................................................4
3. Обоснование регистрации и контроля примесей.............................................................................5
3.1 Органические примеси ...............................................................................................................5
3.2 Неорганические примеси............................................................................................................5
3.3 Растворители................................................................................................................................5
4. Аналитические методики ...................................................................................................................6
5. Регистрация содержания примесей в сериях....................................................................................6
6. Описание примесей в спецификациях ..............................................................................................7
7. Квалификация примесей.....................................................................................................................8
8. Глоссарий.............................................................................................................................................9
Приложение 1 ............................................................................................................................................11
Приложение 2 ............................................................................................................................................12
Приложение 3 ............................................................................................................................................13

4. ПРИМЕСИ В НОВЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЯХ
1. ПРЕАМБУЛА
В настоящем документе представлены рекомендации по составлению регистрационных досье с
точки зрения содержания и квалификации примесей в новых фармацевтических субстанциях,
произведенных путем химического синтеза и ранее не зарегистрированных в регионе или
государстве-члене. Он не распространяется на новые фармацевтические субстанции,
использованные на этапе клинического разработки. В настоящем руководстве не рассматриваются
следующие виды фармацевтических субстанций: биологические/биотехнологические, пептидные,
олигонуклеотидные, радиофармацевтические фармацевтические субстанции, продукты
ферментации и полусинтетические вещества, полученные из них, растительные препараты и
необработанные продукты животного и растительного происхождения.
Примеси в фармацевтических субстанциях рассматриваются с двух точек зрения:
С химической, включающей классификацию и идентификацию примесей, составление
отчета, описание их в спецификациях и краткую характеристику аналитических методик; и
С позиций безопасности, включающей специальные правила квалификации тех примесей,
которые отсутствовали или обнаруживались в значительно меньших количествах в сериях
новой фармацевтической субстанции, использованных в исследования безопасности и
клинических исследованиях.
2. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРИМЕСЕЙ
Примеси делятся на следующие категории:
 Органические примеси (производственные и родственные)
 Неорганические примеси
 Остаточные растворители
Органические примеси могут образовываться в процессе производства и (или) хранения новой
фармацевтической субстанции. Они делятся на идентифицированные и неидентифицированные,
летучие и нелетучие и включают:
 Исходные материалы
 Побочные продукты
 Промежуточные продукты
 Продукты деградации
 Реактивы, лиганды и катализаторы
Неорганические примеси могут образовываться в процессе производства. Они, как правило,
известны и идентифицированы и включают:
 Реактивы, лиганды и катализаторы
 Тяжелые металлы и прочие остаточные металлы
 Неорганические соли
 Прочие материалы (например, фильтровальные присадки (filter aids), уголь)
Растворители — это неорганические или органические жидкости, используемые в качестве
носителей для приготовления растворов или суспензий при синтезе новой фармацевтической
субстанции. Поскольку их токсичность, как правило, известна, сложности при выборе
надлежащих контролей не возникает (см. Руководство ICH Q3C по остаточным растворителям).
В руководстве не рассматриваются: (1) чужеродные контаминанты, которые не должны
присутствовать в новой фармацевтической субстанции (эти вопросы являются предметом

5. Надлежащей производственной практики (GMP)), (2) полиморфные формы и (3) энантиомерные
примеси.
3. ОБОСНОВАНИЕ РЕГИСТРАЦИИ И КОНТРОЛЯ ПРИМЕСЕЙ
3.1 Органические примеси
Заявитель должен обобщить сведения об имеющихся и потенциальных примесях, которые,
вероятнее всего, будут образовываться в ходе синтеза, очистки и хранения новой
фармацевтической субстанции. Такое резюме должно основываться на строгом научном анализе
химических реакций, предусмотренных процессом синтеза; примесей, проистекающих из сырья,
которые могут вносить вклад в профиль примесей новой фармацевтической субстанции, и
возможных продуктов деградации. Этот анализ допускается ограничить теми примесями,
образование которых можно ожидать, основываясь на знании химических реакций и условий
производства и хранения.
Кроме того, заявитель должен обобщить данные о лабораторных исследованиях, проведенных в
целях обнаружения примесей в новой фармацевтической субстанции. Такое резюме должно
включать результаты испытания серий, изготовленных в ходе процесса разработки, и серий,
произведенных промышленным способом, а также результаты стресс-исследований (см.
Руководство ICH Q1A по стабильности), проведенных в целях обнаружения потенциальных
примесей, которые могли образоваться при хранении. Профиль примесей серий фармацевтической
субстанции, предназначенных для выпуска в оборот, необходимо сравнить с сериями,
изготовленными в ходе процесса разработки; все различия необходимо проанализировать.
Необходимо описать исследования, проведенные в целях описания структуры содержащихся в
новой фармацевтической субстанции примесей выше (>) порога идентификации, описанного в
Приложении 1 (например, рассчитанный по фактору отклика фармацевтической субстанции).
Необходимо идентифицировать все примеси, содержание которых превышает (>) порог
идентификации в какой-либо из серии, произведенной промышленным способом. Кроме того,
необходимо идентифицировать все продукты деградации, обнаруженные в ходе исследований
стабильности в рекомендуемых условиях хранения, содержание которых превышает (>) порог
идентификации. Если идентификация примеси невозможна, в регистрационное досье необходимо
включить резюме лабораторных исследований, подтверждающих безрезультатность таких
попыток. Если предпринимались усилия по обнаружению примесей, содержание которых не
превышает () порога идентификации, целесообразно представить результаты таких
исследований.
Идентификации примесей, содержащихся в количестве, не превышающем () порог
идентификации, как правило, не требуется. Однако необходимо разработать аналитические
методики, позволяющих обнаружить потенциальные примесей, которые могут оказаться
сильнодействующими, оказывающих токсические или фармакологические эффекты в
количествах, не превышающих () порог идентификации. Все примеси необходимо
квалифицировать согласно описанным ниже правилам.
3.2 Неорганические примеси
Неорганические примеси, как правило, обнаруживают и квантифицируют с помощью
фармакопейных или иных подходящих методик. В ходе разработки необходимо оценить перенос
катализаторов в новую фармацевтическую субстанцию. Следует проанализировать необходимость
включения или исключения неорганических примесей из спецификации новой фармацевтической
субстанции. При выборе критериев приемлемости необходимо руководствоваться
фармакопейными стандартами и имеющимися данными по безопасности.
3.3 Растворители
Согласно Руководству ICH Q3C по остаточным растворителям, необходимо проанализировать
остаточное содержание растворителей, использованных в процессе производства новой
фармацевтической субстанции, и представить по ним соответствующие данные.

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097