Questions & Answers: Guidance on Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals

1. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения
Секретариат ICH, Chemin Louis-Dunant 15, почтовый ящик 195, 1211 Женева 20, Швейцария
телефон: +41 (22) 338 32 06, телефакс: +41 (22) 338 32 30
admin@ich.org, http://www.ich.org
Рабочая группа по реализации M3(R2)
Руководство ICH M3(R2): руководство по доклиническим исследованиям безопасности в целях
проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов
Вопросы и ответы (R2)
Действующая версия
от 5 марта 2012 г.

2. 2
В целях содействия реализации руководства M3(R2)
эксперты ICH разработали серию документов ВиО:
M3(R2) ВиО (R2)
История документа
Код История Дата
M3(R2)
ВиО
Одобрение Управляющим комитетом ICH в качестве этапа 4 15 июня 2011 г.
M3(R2)
ВиО (R1)
Одобрение Управляющим комитетом ICH в качестве этапа 4 вновь
добавленного раздела 4, посвященного испытанию комбинированных
препаратов на токсичность.
20 декабря 2011 г.
M3(R2)
ВиО (R2)
Одобрение Управляющим комитетом ICH в качестве этапа 4 вновь
добавленного вопроса в разделе 1 о предельной дозе в
токсикологических исследованиях и 4 вновь добавленных разделов по
фармакологической безопасности, поисковым клиническим
исследованиям, репродуктивной токсичности и исследованиям на
ювенильных животных.
5 марта 2012 г.
Ссылки
ICH M3(R2) Руководство по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения
клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов
июнь 2009 г.

3. 3
СОДЕРЖАНИЕ
1. Предельная доза в токсикологических исследованиях................................................................... 4
2. Метаболиты......................................................................................................................................... 7
3. Обратимость токсичности ............................................................................................................... 11
4. Испытание комбинированных лекарственных препаратов на токсичность............................... 13
5. Фармакологическая безопасность................................................................................................... 19
6. Поисковые клинические исследования.......................................................................................... 20
7. Репродуктивная токсичность .......................................................................................................... 26
8. Исследования на неполовозрелых животных................................................................................ 27

4. 4
M3(R2) Вопросы и Ответы
1. ПРЕДЕЛЬНАЯ ДОЗА В ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ
Дата
утверждения
Вопросы Ответы
1 июнь
2011 г.
Можно ли дать определение 50-кратному
превышению клинической экспозиции с
точки зрения способа его расчета, а также
описать его связь с целевой терапевтической
клинической экспозицией и максимальной
экспозицией, достигаемой в исследованиях I
фазы?
Превышение экспозиции, в целом, необходимо рассчитывать, используя
групповые/когортные средние значения AUC, полученные у животных при
максимальной испытанной дозе, и у человека при ожидаемой терапевтической
экспозиции. В некоторых случаях, основываясь на знаниях о классе соединений, также
допускается использовать предельные экспозиции на основе Cmax (например, при
наличии подозрений на то, что лекарственный препарат вызывает судороги).
Используя 50-кратный подход, необходимо выбрать максимальные дозы в
токсикологических исследованиях, обеспечивающие превышение экспозиции, в 50 раз
превосходящей клиническую экспозицию при максимальной предлагаемой дозе в
исследованиях II и III фаз; см. исключение в отношении исследований III фазы в
Соединенных Штатах (раздел 1.5 ICH M3(R2)), а также ответы на вопрос 2 и вопрос 3.
В клинических исследованиях I фазы, как правило, предполагается превышение
терапевтической экспозиции, поэтому допустимы меньшие коэффициенты
превышения (см., например, ответы на вопрос 2 и вопрос 3).
2 июнь
2011 г.
При использовании подхода 50-кратной
экспозиции и отсутствии патологических
данных в токсикологических исследованиях
на грызунах и негрызунах, если клиническая
доза повышается до согласованного предела
(1/50 экспозиции, достигнутой при
максимальной дозе в исследованиях на
животных) и отсутствуют нежелательные
реакции у человека, возможно ли
дальнейшее повышение дозы?
В этой ситуации, если клиническая доза повышена до 1/50 максимальной экспозиции,
достигнутой в исследованиях на животных, и у добровольцев/пациентов отсутствуют
нежелательные реакции, опосредованные терапией, в краткосрочных клинических
исследованиях (например, 14-дневных) клиническую дозу допускается далее
осторожно повысить вплоть до 1/10 максимальной экспозиции, достигнутой в
исследованиях на животных, или до дозы, вызывающей нежелательные реакции у
человека, в зависимости от того, которая из них достигается раньше. Это обосновано,
поскольку подход 4 к проведению поисковых исследований (не направленный на
оценку MTD) предполагает введение препарата в течение 14 дней вплоть до 1/10
NOAEL-экспозиции в тех же токсикологических исследованиях, обосновывающих
первое применение у человека.

5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097