[Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins as Active Substance: Quality Issues] Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: вопросы качества

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Тел. +44 (0)20 7418 8400, факс +44 (0)20 7418 8613
E-mail: mail@emea.eu.int www.ema.europa.eu
©EMA 2005. Воспроизведение и (или) дистрибуция настоящего документа допускается только в некоммерческих целях с разрешения EMA.
РУКОВОДСТВО ЗАМЕНЕНО 1-М ПЕРЕСМОТРОМ
Европейское агентство по лекарственным средствам
Экспертиза лекарственных препаратов для медицинского
применения
Лондон, 22 февраля 2006 г.
EMEA/CHMP/BWP/49348/2005
КОМИТЕТ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ (КМЛП)
РУКОВОДСТВО ПО АНАЛОГИЧНЫМ БИОЛОГИЧЕСКИМ ЛЕКАРСТВЕННЫМ
ПРЕПАРАТАМ, СОДЕРЖАЩИМ В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ
СУБСТАНЦИИ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ БЕЛКИ: ВОПРОСЫ КАЧЕСТВА
ПРОЕКТ СОГЛАСОВАН РГБП
февраль 2005 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП ДЛЯ ИЗДАНИЯ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ
16 марта 2005 г.
ЗАВЕРШЕНИЕ ОБСУЖДЕНИЯ (КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ
ЗАМЕЧАНИЙ)
30 июня 2005 г.
СОГЛАСОВАНИЕ В РГБП
февраль 2006 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП
22 февраля 2006 г.
ВСТУПЛЕНИЕ В СИЛУ
1 июня 2006 г.
Ключевые слова Аналогичные биологические лекарственные препараты, рекомбинантные
белки, качество, исследования сопоставимости

2. 2
РУКОВОДСТВО ПО АНАЛОГИЧНЫМ БИОЛОГИЧЕСКИМ ЛЕКАРСТВЕННЫМ
ПРЕПАРАТАМ, СОДЕРЖАЩИМ В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ
СУБСТАНЦИИ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ БЕЛКИ: ВОПРОСЫ КАЧЕСТВА
Сводное резюме...........................................................................................................................................3
1. Введение......................................................................................................................................3
1.1 Цель ..............................................................................................................................................3
1.2 Регуляторные требования...........................................................................................................3
2. Сфера применения......................................................................................................................3
3. Правовая основа .........................................................................................................................4
4. Процесс производства аналогичного биологического лекарственного препарата..............4
5. Исследования сопоставимости с препаратом сравнения, вопросы качества .......................4
5.1 Препарат сравнения аналогичного биологического лекарственного препарата...................5
5.2 Аналитические методики аналогичных биологических лекарственных препаратов...........6
5.2.1 Общие вопросы аналитических методик..........................................................................6
5.2.2 Физико-химические свойства ............................................................................................6
5.2.3 Биологическая активность..................................................................................................6
5.2.4 Чистота и примеси ..............................................................................................................7
6. Спецификации ............................................................................................................................7

3. 3
СВОДНОЕ РЕЗЮМЕ
Руководством по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в
качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: вопросы качества
(EMEA/CHMP/BWP/49348/2005) устанавливаются требования к качеству биологических
лекарственных препаратов, заявленных в качестве аналогичных другим, введенным в оборот.
В руководстве рассматриваются требования к процессу производства, исследованиям
сопоставимости по качеству; в нем освещаются вопросы выбора лекарственного препарата
сравнения, аналитических методик, описания физико-химических свойств, биологической
активности, чистоты и спецификаций аналогичного биологического лекарственного препарата.
1. ВВЕДЕНИЕ
1.1 Цель
Компания вправе начать разрабатывать новый биологический лекарственный препарат, заявляя
его в качестве «аналогичного» (аналогичный биологический лекарственный препарат) по
качеству, безопасности и эффективности оригинальному лекарственному препарату сравнения,
зарегистрированному в Сообществе (см. Руководство по аналогичным биологическим
лекарственным препаратам, CHMP/437/2004).
Производство и контроль аналогичных биологических лекарственных препаратов осуществляется
по собственному плану разработки с учетом современных сведений.
Сравнение допускается осуществлять с официальными данными, например, фармакопейными
статьями или иными опубликованными научными данными. Однако такое сравнение как на
уровне фармацевтической субстанции, так и готового препарата носит ограниченный характер и
недостаточно для установления всех аспектов, подлежащих оценке. Поэтому в целях
подтверждения, что профиль аналогичного биологического лекарственного препарата по качеству,
эффективности и безопасности аналогичен лекарственному препарату сравнения, необходимо
провести значительный объем сравнительных исследований.
Предполагается, что производитель, разрабатывающий аналогичный биологический
лекарственный препарат, не имеет доступа ко всей необходимой информации, которая позволила
бы провести исчерпывающее сравнение с лекарственным препаратом сравнения. Тем не менее,
степень детализации должна быть достаточной, чтобы сделать надежные выводы.
Придерживаясь подхода, основанного на сопоставимости, и используя достаточно надежные
чувствительные аналитические системы, сравнительные исследования на этапе изучения качества
могут позволить снизить требования к доклиническим и клиническим данным по сравнению с
полным досье. В досье на аналогичный биологический лекарственный препарат допускается
ссылаться на доклинические и клинические данные, полученные при разработке препарата
сравнения, однако в соответствии с доклиническими и клиническими руководствами по
аналогичным биологическим препаратам, как правило, потребуются доклинические и клинические
данные.
1.2 Регуляторные требования
Согласно действующему законодательству необходимо представить полное досье по качеству
(Модуль 3 ОТД), которое следует дополнить подтверждением сопоставимости в соответствии с
настоящим руководством. Заявителям следует учитывать, что исследования сопоставимости
аналогичного биологического лекарственного препарата с лекарственным препаратом сравнения
являются дополнительным элементом к стандартным требованиям к досье по качеству и поэтому
требуют отдельного представления.
2. СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ
В настоящем руководстве рассматриваются вопросы качества, возникающие при подтверждении
сопоставимости аналогичных биологических лекарственных препаратов, содержащих белки,
полученные по технологии рекомбинантной ДНК. Вследствие чего принятые и описываемые в

4. 4
настоящем документе принципы справедливы в отношении белков и пептидов, их производных и
препаратов, в которых они являются компонентами (например, конъюгаты). В остальных случаях
см. Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, CHMP/437/04.
В настоящем руководстве не рассматриваются сравнительные исследования, обусловленные
изменением процесса производства определенного препарата (т.е. изменения на этапе разработки
и на пострегистрационном этапе), описанные в ICH Q5E.
3. ПРАВОВАЯ ОСНОВА
Директива 2001/83/EC в действующей редакции и Часть II Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в
действующей редакции.
4. ПРОЦЕСС ПРОИЗВОДСТВА АНАЛОГИЧНОГО БИОЛОГИЧЕСКОГО
ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
Свойства аналогичного биологического лекарственного препарата, как и всякого другого
биологического лекарственного препарата, отчасти определяются особым процессом производства
как фармацевтической субстанции, так и лекарственного препарата. Эти процессы необходимо
разрабатывать и оптимизировать, учитывая современные достижения в области производственных
процессов (т.е. системы экспрессии/клеточного субстрата, культивирования, очистки, вирусной
безопасности, вспомогательных веществ, рецептуры, взаимодействия с первичной упаковкой и
т.д.) и их влияние на свойства препарата. Кроме того, каждый лекарственный препарат
представляет собой смесь молекул фармацевтической субстанции, подвергнутой обработке, что
может послужить причиной образования присущих ей производственных примесей.
Таким образом, аналогичный биологический лекарственный препарат определяется следующими
двумя наборами характеристик: i) обусловленными свойствами молекулы (включая родственные
соединения/примеси) и ii) обусловленными его процессом производства (которые могут повлиять
на молекулярные свойства и быть причиной производственных примесей). Руководствуясь
существующими документами, заявитель обязан подтвердить однородность и устойчивость
собственного процесса производства.
Даже если качественное и количественное содержание вспомогательных веществ совпадает с
таковым препарата сравнения, в ходе разработки подходящей лекарственной формы следует
предусмотреть исследования, обосновывающие состав препарата (formulation studies). По
результатам этих исследований необходимо подтвердить пригодность предлагаемого состава по
стабильности, сопоставимости (вспомогательных веществ, растворителей и упаковочного
материала) и полноценности фармацевтической субстанции (как биологической, так и физико-
химической) для предлагаемого медицинского применения.
При изменении в ходе разработки процесса производства (фармацевтической субстанции и (или)
готового лекарственного препарата), подобно всякому биотехнологическому лекарственному
препарату следует предусмотреть проведение исследований сопоставимости (ICH Q5E). В целях
наглядности всякое(ие) исследование(я) сопоставимости изменений процесса производства,
произведенных в ходе разработки, необходимо четко обозначить и представить отдельно от
исследований сопоставимости с препаратом сравнения. См. также раздел 1.2.
Несмотря на то что в ходе разработки процесс производства будет подвергаться оптимизации,
сравнительные клинические исследования рекомендуется проводить с препаратом, полученным с
помощью окончательного процесса производства, отражающего, таким образом, профиль качества
серий, вводимых в оборот.
5. ИССЛЕДОВАНИЯ СОПОСТАВИМОСТИ С ПРЕПАРАТОМ СРАВНЕНИЯ,
ВОПРОСЫ КАЧЕСТВА
Несмотря на то что качество аналогичного биологического лекарственного препарата является
основополагающим элементом исследований сопоставимости с лекарственным препаратом
сравнения, вопросы качества следует рассматривать с позиций влияния на эффективность и
безопасность. Для объяснения всяких различий в показателях качества между аналогичным

5. 5
биологическим лекарственным препаратом и лекарственным препаратом сравнения в целях
удовлетворительного обоснования потенциальных последствий, влияющих на эффективность и
безопасность, необходимо придерживаться поэтапного подхода.
Не следует ожидать полной идентичности показателей качества аналогичного биологического
лекарственного препарата качеству лекарственного препарата сравнения. Например, могут быть
допустимы незначительные структурные различия в фармацевтической субстанции, такие как
вариация посттрансляционных модификаций, которые, тем не менее, требуют обоснования.
Аналогично этому, различия между профилями примесей аналогичного биологического
лекарственного препарата и лекарственного препарата сравнения необходимо обосновать
(обоснования будут рассматриваться в индивидуальном порядке) и подкрепить их исследованиями
сопоставимости показателей качества во взаимосвязи с безопасностью и эффективностью.
Таким образом, различия в профилях примесей и существенные различия между родственными
соединениями могут повлиять на объем доклинических и клинических данных, требуемых для
удовлетворительного подтверждения безопасности и эффективности аналогичного
биологического лекарственного препарата.
5.1 Препарат сравнения аналогичного биологического лекарственного препарата
Сопоставимость аналогичного биологического лекарственного препарата и выбранного препарата
сравнения необходимо изучить в отношении как лекарственного препарата, так и
фармацевтической субстанции, содержащейся в нем.
Лекарственный препарат сравнения должен быть зарегистрирован в Сообществе. Несмотря на то
что при идентичности лекарственной формы, состава, дозировки и т.д. аналогичного
биологического лекарственного препарата с лекарственным препаратом сравнения исследования
сопоставимости могут быть ускорены, заявителем могут быть предложены иные подходы. В
любом случае заявитель должен представить четкое научное обоснование использованных
критериев выбора лекарственного препарата сравнения, уделяя особое внимание ключевым
параметрам и показателям качества. Во всех трех частях досье (т.е. Качество, Безопасность и
Эффективность) следует использовать одинаковый лекарственный препарат сравнения.
Необходимо четко указать торговое наименование, лекарственную форму, состав и дозировку
лекарственного препарата сравнения, использованного в исследованиях сопоставимости. При
проведении исследований сопоставимости необходимо принимать во внимание срок годности
лекарственного препарата сравнения и в соответствующих случаях анализировать возможное
влияние срока годности на его профиль качества.
В целях обоснования сопоставимости молекулярной структуры фармацевтической субстанции,
входящей в состав аналогичного биологического лекарственного препарата, с таковой
лекарственного препарата сравнения, необходимо, как правило, провести надлежащие
сравнительные испытания с фармацевтической субстанцией. Такое сравнение, в том числе с точки
зрения профилей примесей, рассмотрено ниже. Если требуемые анализы показателей качества
фармацевтической субстанции лекарственного препарата сравнения можно провести, используя
готовый лекарственный препарат, испытания с выделенной фармацевтической субстанции могут
не потребоваться.
В целях подтверждения сопоставимости фармацевтической субстанции аналогичного
биологического лекарственного препарата напрямую сравнивать ее с публично доступным
образцом в качестве стандарта (например, Ph. Eur., ВОЗ и т.д.) не допускается, поскольку этот
материал и профили его эффективности и безопасности могут быть не установлены. Однако, как
описано ниже, использование таких стандартов играет важную роль в процессе разработки. Кроме
того, производитель аналогичного биологического лекарственного препарата, как правило, не
имеет в своем распоряжении фармацевтическую субстанцию лекарственного препарата сравнения,
поэтому он не способен напрямую ее сравнить с фармацевтической субстанцией собственного
производства.
Тем не менее, производитель аналогичного биологического лекарственного препарата обязан,
используя современные аналитические методы, подтвердить, что фармацевтическая субстанция,
использованная в исследованиях сопоставимости, отражает свойства фармацевтической

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097