Оценка фотобезопасности лекарственных препаратов (ICH S10)

1. 1
МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ
К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
ГАРМОНИЗИРОВАННОЕ ТРЕХСТОРОННЕЕ РУКОВОДСТВО ICH
ОЦЕНКА ФОТОБЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
S10
Текущая версия (этап 4)
От 13 ноября 2013 г.
Настоящее руководство разработано соответствующей экспертной рабочей группой ICH и
согласовано с уполномоченными органами в соответствии с процессом ICH. На этапе 4 процесса
окончательный проект передается уполномоченным органам Европейского союза, Японии и США
на утверждение

2. 2
S10
История документа
Код История Дата
S10 Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа 2 и издано для
публичного обсуждения
15 ноября
2012 г.
Текущая версия (этап 4)
S10 Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа 4 и передано трем
уполномоченным органам ICH на утверждение
13 ноября
2013 г.
Юридическое уведомление: настоящий документ защищен авторским правом и может быть
использован, воспроизведен, включен в другие работы, адаптирован, переведен или распространен
публично при условии, что во всех случаях в документе признается авторское право ICH. При
любой адаптации, модификации или переводе документа, должны быть предприняты
необходимые меры, чтобы четко отразить, выделить или иным образом указать, что в
оригинальный документ или на его основе были внесены изменения. Следует избегать любого
впечатления, что адаптация, модификация или перевод оригинального документа одобрен или
проспонсирован ICH.
Настоящий документ приведен «как есть» без какой-либо гарантии. Ни при каких обстоятельствах
ICH или авторы оригинального документа не несут ответственности за ущерб или иное
обязательство вследствие использования настоящего документа.
Вышеупомянутые разрешения не распространяются на данные, предоставляемые третьими
сторонами, поэтому в отношении документов, авторские права на которые принадлежат третьей
стороне, разрешение на воспроизведение должно быть получено от этого владельца авторских
прав.

3. 3
ОЦЕНКА ФОТОБЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Гармонизированное трехстороннее руководство ICH
Достигнув этапа 4 процесса ICH на заседании Управляющего комитета ICH 13 ноября 2013 г.,
настоящее руководство передается трем уполномоченным органам ICH на утверждение
СОДЕРЖАНИЕ
1. Введение...............................................................................................................................................4
1.1. Цели руководства........................................................................................................................4
1.2. Предпосылки ...............................................................................................................................4
1.3. Сфера применения руководства ................................................................................................4
1.4. Общие принципы ........................................................................................................................5
2. Факторы, подлежащие учету при оценке фотобезопасности .........................................................5
2.1. Фотохимические свойства..........................................................................................................5
2.2. Распределение в тканях/фармакокинетика...............................................................................6
2.3. Учет метаболитов........................................................................................................................7
2.4. Фармакологические свойства.....................................................................................................7
3. Доклинические испытания фотобезопасности.................................................................................7
3.1. Общие вопросы ...........................................................................................................................7
3.2. Испытания фотореактивности с использованием химических методик ...............................8
3.3. Испытания фототоксичности в опытах in vitro ........................................................................8
3.4. Испытания фотобезопасности в исследованиях in vivo при системном введении ...............9
3.5. Испытания фотобезопасности в исследованиях in vivo при кожном введении ..................10
4. Клиническая оценка фотобезопасности..........................................................................................10
5. Стратегии оценки..............................................................................................................................10
5.1. Рекомендации в отношении лекарственных препаратов, вводимых через системные пути.
.....................................................................................................................................................12
5.1.1 Оценка фототоксического потенциала............................................................................12
5.1.2 Экспериментальная оценка фототоксичности................................................................13
5.2. Рекомендации в отношении лекарственных препаратов, вводимых через кожные пути..13
5.2.1 Оценка фототоксического потенциала............................................................................13
5.2.2 Экспериментальная оценка фототоксичности и фотоаллергии....................................14
6. Примечания........................................................................................................................................14
7. Глоссарий...........................................................................................................................................16
8. Ссылки................................................................................................................................................18

4. 4
ОЦЕНКА ФОТОБЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
1. ВВЕДЕНИЕ
1.1. Цели руководства
Цель настоящего документа заключается в представлении международных стандартов оценки
фотобезопасности и гармонизации таких оценок в обоснование проведения клинических
исследований у человека и регистрации лекарственных препаратов. В нем описаны факторы
инициации и условия дополнительной оценки фотобезопасности, документ неразрывно связан с
разделом 14 «Испытание фотобезопасности» ICH M3(R2) (ссылка 1). Настоящее руководство
должно снизить вероятность возникновения значительных различий в рекомендациях по оценке
фотобезопасности между регионами.
Настоящее руководство разделено на несколько разделов. В разделе 2 обсуждаются факторы,
подлежащие учету при любой оценке фотобезопасности. В разделе 3 описаны имеющиеся
доклинические испытания фотобезопасности, однако в нем не рассматриваются отдельные
стратегии испытаний. В разделе 4 упоминается клиническая оценка безопасности. В разделе 5
представлены стратегии определения, каким образом оценивать фотобезопасность лекарственных
препаратов, вводимых путями, предназначенными для достижения системной экспозиции, и через
кожу, основываясь на рассуждениях и испытаниях, описанных в разделах 2, 3 и 4.
Необходимо уделить внимание использованию клинических данных по оценке фотобезопасности
и методов без участия животных, которые, в соответствии с принципами 3R
(Reduce/Refine/Replace, сокращение/улучшение/замена) могут позволить снизить использование
животных.
1.2. Предпосылки
В руководстве ICH M3(R2) даны четкие рекомендации относительно сроков оценки
фотобезопасности по отношению к клинической разработке. Согласно нему, перед включением
большого числа субъектов (III фаза)необходимо осуществить первичную оценку
фототоксического потенциала и, если применимо, провести его экспериментальное изучение.
Аналогично, в руководстве ICH S9 (ссылка 2) описаны сроки испытания фотобезопасности
противоопухолевых препаратов. Однако ни ICH M3(R2), ни ICH S9 не содержит отдельных
сведений о стратегиях испытаний. В настоящем руководстве ICH S10 детализированы случаи
необходимости испытания фотобезопасности и возможные стратегии оценки.
1.3. Сфера применения руководства
Настоящее руководство, в целом, распространяется на новые активные фармацевтические
ингредиенты (АФИ)1
, новые вспомогательные вещества, составы для накожного нанесения,
применяемые в клинических исследованиях (включая кожные пластыри), и препараты для
фотодинамической терапии.
Отдельные рекомендации в отношении лекарственных препаратов, применяемых при глазных
путях введения, не приводятся, поскольку надежность in vitro подходов для прогнозирования
глазной фототоксичности не установлена, а стандартизированные in vivo подходы к оценке
фототоксичности лекарственных препаратов, применяемых при глазных путях введения,
отсутствуют (примечание 1).
Дополнительная оценка их фототоксичности лекарственных препаратов для фотодинамической
терапии, разрабатываемых с фотохимической реактивностью как частью неотъемлемого аспекта
их желаемой фармакологии, как правило, не требуется. Однако в целях осуществления
надлежащего управления рисками у пациентов необходимо провести оценку токсикокинетики
лекарственных препаратов для фотодинамической терапии и их распределение в тканях.
Настоящее руководство, в целом, не распространяется на пептиды, белки, конъюгаты антител с
лекарственными препаратами и олигонуклеотиды. Кроме того, настоящее руководство не
1
Эквивалентно понятию «фармацевтическая субстанция» (прим. перев.).

5. 5
распространяется на компоненты зарегистрированных лекарственных препаратов, если только не
возникает новый повод для беспокойства относительно АФИ или вспомогательного вещества
(например, изменение лекарственной формы с таблетки на крем для местного применения).
1.4. Общие принципы
Оценка фотобезопасности лекарственного препарата — это целостный процесс, который может
включать изучение фотохимических характеристик, данные доклинических исследований и
сведения о безопасности у человека. Оценка фотобезопасности направлена на определение,
требуются ли в целях предотвращения нежелательных явлений у человека меры по минимизации
рисков.
Рассматриваются четыре различных эффекта, затрагивающих испытание фотобезопасности:
фототоксичность, фотоаллергенность, фотогенотоксичность и фотоканцерогенность. Испытание
фотогенотоксичности (примечание 2) и фотоканцерогенности (примечание 6 ICH M3(R2))
лекарственных препаратов для медицинского применения в настоящее время признано
нецелесообразным. В настоящем руководстве рассматриваются лишь фототоксические и
фотоаллергенные эффекты, определяемые ниже как:
 Фототоксичность (фотораздражение) — острая вызванная светом реакция на фотореактивное
химическое соединение.
 Фотоаллергия — иммунологически опосредованная реакция на химическое соединение,
инициированное образованием фотопродуктов (например, белковых аддуктов) после
фотохимической реакции.
В целях описания всех вызванных светом тканевых реакций иногда используют общий термин
фотосенсибилизация. Однако, в целях четкого разграничения фотоаллергии и фототоксичности,
термин фотосенсибилизация в настоящем руководстве не используется.
Чтобы вызвать фототоксичность и (или) фотоаллергенность, химическое вещество должно
обладать следующими характеристиками:
 Поглощать свет в диапазоне естественного солнечного света (290–700 нм);
 Образовывать активные формы после абсорбции света в УФ-спектре;
 Достаточно распределяться в ткани, подвергаемые воздействию света (например, кожу, глаза).
Если одно или более из этих условий не выполняется, то соединение, как правило, не несет угрозы
прямой фототоксичности. Однако повышенная чувствительность кожи к свету может также
возникать посредством непрямых механизмов. В испытаниях, изложенных в настоящем
руководстве, эти механизмы, в целом, не изучаются (см. также раздел 2.4).
2. ФАКТОРЫ, ПОДЛЕЖАЩИЕ УЧЕТУ ПРИ ОЦЕНКЕ ФОТОБЕЗОПАСНОСТИ
2.1. Фотохимические свойства
При оценке фотореактивного потенциала сначала следует определить, поглощает ли соединение
фотоны при длине волны в диапазоне 290–700 нм. Соединение, молярный коэффициент
поглощения (МКП) которого не превышает 1000 л/моль/см при любой длине волны в диапазоне
290–700 нм (ссылка 3), признается недостаточно фотореактивным для оказания прямой
фототоксичности (более подробно — см. примечание 3). Возбуждение молекул светом может,
посредством механизмов переноса энергии, приводить к образованию активных форм кислорода
(АФК), включая супероксид-анион и синглетный кислород. Несмотря на то что фотореактивность
может приводить к другим молекулярным результатам (например, образованию фотоаддуктов или
цитотоксических фотопродуктов), даже в этих случаях, по-видимому, также, как правило,
образуются АФК. Таким образом, образование АФК после облучения светом УФ-спектра может
случить индикатором фототоксического потенциала.
Испытание фотостабильности (ссылка 4) также может выявлять фотореактивный потенциал.
Однако в этих условиях выявляются не все фотореактивные соединения, а фотодеградация perse

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097