[Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products] Испытания препаратов для клеточной и генной терапии на активность

1. Руководство для промышленности
Испытания препаратов для клеточной
и генной терапии на активность
Дополнительные копии настоящего руководства доступны в Отделе по коммуникациям, обучению
и разработке (OCOD) (HFM-40), 1401 Rockville Pike, Suite 200N, Rockville, MD 20852-1448, или по
телефону 1-800-835-4709 ил 301-827-1800, или по электронной почте ocod@fda.hhs.gov, или в
интернете:
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/def
ault.htm.
По вопросам, касающимся руководства, обращаться в OCOD по телефонам, указанным выше.
Департамент здравоохранения и социальных услуг США
Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам
Центр по оценке и изучению биологических средств (CDER)
январь 2011 г.

2. Содержит необязательные рекомендации
2
Содержание
I. Введение...............................................................................................................................................3
II. Предпосылки .......................................................................................................................................4
A. Что есть испытание на активность? ..............................................................................................4
B. Каковы регуляторные требования к активности зарегистрированных биологических
препаратов?..............................................................................................................................................4
C. Каковы требования к активности исследуемых препаратов для КГТ?......................................6
D. Какова зависимость между активность и клинической эффективности препаратов КГТ? .....7
III. Рекомендации по определению активности .................................................................................8
A. Что следует определять в качестве активности?..........................................................................8
1. Установление характеристик препарата...................................................................................8
2. Механизм действия (МД)...........................................................................................................8
B. Какими анатомическими методами можно пользоваться для определения активности?........9
1. Биологические методы определения активности.....................................................................9
2. Небиологические аналитические методы определения активности ......................................9
3. Множественные методы (матрица испытаний)........................................................................9
C. Что требуется для установления корреляции между биологической активностью и
небиологическим(и) аналитическим(и) методом(ами) определения активности? .........................10
D. Когда следует начинать разработку метода определения активности?...................................10
E. Что означает прогрессирующее внедрение метода определения активности?.......................11
1. Ранняя фаза разработки препарата:.........................................................................................11
2. Поздняя фаза разработки препарата:.......................................................................................11
3. Регистрация................................................................................................................................12
4. Оценка и модификация методики определения активности.................................................12
IV. Планирование (дизайн) и валидация методики определения активности...............................13
A. Что следует учитывать при планировании методики определения активности? ...................13
B. Как следует использовать стандартные материалы и контроли?.............................................13
C. Что следует предусмотреть в плане валидации методики определения активности?............14
1. Регламенты.................................................................................................................................14
2. Статистический план и анализ.................................................................................................15
3. Валидация качественных методов...........................................................................................15
V. Ссылки................................................................................................................................................16

3. Содержит необязательные рекомендации
3
Руководство для экспертов FDA и спонсоров
Испытания препаратов для клеточной и генной терапии на активность
Настоящее руководство отражает текущее видение Администрации по пищевым продуктам
и лекарственным средствам (FDA) данного вопроса. Оно не создает и не наделяет правами лиц
и не является обязательным для FDA или общественности. Допускается использовать
альтернативный подход, если он удовлетворяет требованиям соответствующих законов и
регламентов. При желании обсудить альтернативный подход следует связаться с
соответствующими работниками FDA. При невозможности найти соответствующих
работников FDA следует позвонить по соответствующему номеру, указанному на титульной
странице настоящего руководства.
I. ВВЕДЕНИЕ
Мы, FDA, издаем настоящее руководство, чтобы представить вам, производителям препаратов для
клеточной и генной терапии (КГТ), рекомендации по разработке испытаний1
для определения
активности (potency)2
. Эти рекомендации направлены на разъяснение информации об активности,
которая может обосновывать подачу досье исследуемого нового препарата3
(IND),
регистрационного досье биологического препарата4
(BLA). Поскольку определение активности
проводится в отношении конкретного препарата, настоящее руководство не содержит
рекомендаций относительно частных методов определения активности, оно также не содержит
критерии приемлемости (допустимые нормы) на выпуск препарата. Настоящее руководство
дополняет связанные документы (ссылки 1–12) и не заменяет опубликованные руководства за
исключением того, что настоящее руководство представляет собой окончательную редакцию
проекта руководства, озаглавленного как «Руководство для промышленности: испытания
препаратов для клеточной и генной терапии на активность» от октября 2008 г. (9 октября 2008, 73
FR 59635).
Настоящее руководство распространяется только на препараты для КГТ5
, рассматриваемые отделом
по клеточным, тканевым и генным терапиям (ОКТГТ) Центра по оценки и изучению биологических
препаратов (CBER) FDA в соответствии с секцией 351 Закона об общественном здравоохранении
(далее — Закон о СЗО) (42 U.S.C. 262) (ссылки 1 и 2). Следует отметить, что настоящее руководство
распространяется на терапевтические вакцины, представляющие собой препараты для КГТ, однако
оно не распространяется на терапевтические вакцины, не являющиеся препаратами для КГТ.
Настоящее руководство также не распространяется на препараты, регулируемые в соответствии с
секцией 361 Закона о СЗО (42 U.S.C. 264), описанные в 21 CFR 1271.10, и продукты, регулируемые
в качестве медицинских изделий в соответствии с 21 CFR часть 820. Более того, настоящее
руководство не распространяется на биологические препараты, рассматриваемые CDER, отделом
по изучению и экспертизе вакцин (OVRR) CBER, отделом по изучению и экспертизе препаратов
(OBRR) крови CBER.
Рекомендательные документы FDA, включая настоящее руководство, не налагают юридических
обязательств. Скорее, руководства отражают текущее видение FDA данного вопроса, поэтому их
следует рассматривать исключительно как рекомендательное, если только не цитируются
1
В целях настоящего руководства термин «испытания» (tests) взаимозаменяем с терминами «методы
определения» (assays) и «показатели» (measurements) активности.
2
В определении 21 CFR 600.3(s) и в соответствии с обсуждением, приведенным в разделе II.A настоящего
руководства.
3
См. 21 CFR часть 312.
4
См. 21 CFR часть 601.
5
Сведения о терапевтических биологических препаратах, экспертизу и регулирование которых осуществляет
Центр по оценке и изучению лекарственных средств (CDER), представлены на странице:
http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/CBER/ucm133463.htm, дата обращения: 17 августа 2010 г.

4. Содержит необязательные рекомендации
4
конкретные регуляторные или законодательные требования. Использование слова должен в
руководствах FDA подразумевает, что что-то предлагается или рекомендуется, но не требуется.
II. ПРЕДПОСЫЛКИ
A. Что есть испытание на активность?
Под активностью (potency) понимается «особая способность или свойство препарата, определяемое
с помощью соответствующих лабораторных испытаний или адекватно контролируемых
клинических данных, полученных при введении препарата предлагаемым способом, давать
определенный результат» (21 CFR 600.3(s)). Под дозировкой6
понимается «…активность, т.е.
терапевтическая активность лекарственного препарата, определяемая с помощью соответствующих
лабораторных испытаний или адекватно полученных и контролируемых клинических данных…»
(21 CFR 210.3(b)(16)). Правилами предусмотрено то, что «…испытания на активность должны
проводиться in vitro или in vivo, или обоими способами, разработанными специально для каждого
препарата, чтобы определить его активность в той мере, которая достаточна для интерпретации
активности в определении § 600.3(s) настоящей главы» (21 CFR 610.10).
Испытания на активность, вместе с рядом других испытаний, проводятся в составе испытаний
препарата на соответствие7
, исследований сопоставимости (ссылка 3) и испытаний стабильности
(ссылка 4). Эти испытания используют для определения показателей, ассоциированных с качеством
препарата и производственными контролями, и проводятся для того, чтобы убедиться в
подлинности, чистоте, дозировке (активности) и стабильности препаратов, используемых на всех
фазах клинического изучения. Аналогично, определение активности используются для
подтверждения того, что в ходе всех фаз клинического изучения и после регистрации применяются
исключительно серии препарата, выдерживающие разработанные спецификации или критерии
приемлемости.
B. Каковы регуляторные требования к активности зарегистрированных биологических
препаратов?
Все биологические препараты, регулируемые в соответствии с секцией 351 Закона о СЗО, должны
при их регистрации удовлетворять требованиям Федерального закона о пищевых продуктах,
лекарственных и косметических средствах (далее — ФЗПЛК), (21 U.S.C. 321 и следующий); (21 CFR
601.2), предъявляемым к безопасности, чистоте и активности. Испытания препаратов для КГТ на
соответствие (21 CFR 601.20(a)) и контроль процесса их производства (21 CFR 601.20(c)) должны
соответствовать действующей надлежащей производственной практике (CGMP) FDA в отношении
производства готовых лекарственных препаратов (21 CFR части 210 и 2118
), а также биологических
препаратов (21 CFR часть 600). «Производитель не вправе выпускать серии зарегистрированного
препарата до завершения всех испытаний на соответствие стандартам, применимым к этому
препарату» (21 CFR 610.1), к которым относятся испытания на активность, стерильность, чистоту и
подлинность (21 CFR часть 610, подчасть B). Эти требования распространяются на все
биологические препараты, включая аутологичные и полученные от одного пациента аллогенные
препараты, серия которых может составлять одну дозу.
6
В целях настоящего руководства «дозировка» (strength) приравнивается к «активности» (potency).
7
В целях настоящего руководства испытания препарата на соответствие (conformance) включают
внутрипроизводственные испытания, а также испытания фармацевтической субстанции и готового препарата.
8
Правила CGMP производства лекарственных препаратов содержат минимальные действующие требования,
предъявляемые к методам, мощностям и контролям, используемым при производстве, обработке, упаковке и
хранении лекарственного препарата, обеспечивающие его соответствие требованиям ФЗПЛК,
предъявляемым к безопасности; подлинность и дозировку; а также соответствие запланированным или
заявленным характеристикам по качеству и чистоте.

5. Содержит необязательные рекомендации
5
Некоторые препараты для КГТ, в дополнение к активному ингредиенту9
, также могут содержать
одно или несколько веществ, часто называемых в научной литературе «адъювантами»10
.
Исчерпывающее обсуждение требований к испытанию адъювантов не является предметом
настоящего руководства. Вместе с тем, следует отметить, что «адъювант не допускается включать
в состав препарата, если нет удовлетворительного подтверждения того, что он негативно не
сказывается на безопасности и активности препарата» (21 CFR 610.15(a)). Мы рекомендуем
уточнить11
у вашей экспертной группой CBER дополнительные сведения об испытании на
активность препаратов, включающих один или несколько адъювантов.
Регламенты FDA допускают значительную гибкость при определении соответствующей(их) меры
(мер) активности каждого препарата. Активность определяется индивидуальными показателями
качества препарата, поэтому достаточность испытаний на активность оценивается в
индивидуальном порядке. Вместе с тем, все методы определения активности, используемые для
целей выпускающих испытаний зарегистрированных биологических лекарственных препаратов,
должны соответствовать применимым требованиям, предъявляемым к биологическим препаратам
и CGMP, включая:
 характеризовать активность (биологическую активность/активности12
), специфичную для
препарата (21 CFR 600.3(s) и 610.10; а также 21 CFR 210.3(b)(16)(ii));
 давать результаты выпускающих испытаний препарата (21 CFR 610.1; 21 CFR 211.165(a));
 давать количественные данные (21 CFR 211.194; см. также 21 CFR 600.3(kk); 21 CFR 211.165(d);
211.165(e);
 удовлетворять заранее выбранным критерием приемлемости и (или) отбраковки (21 CFR
211.165(d); см. также 21 CFR 600.3(kk); и 21 CFR 210.3(b)(20));
 включать соответствующие стандартные материалы, образцы и (или) контроли (см. 21 CFR
210.3(b)(16)(ii) и 211.160);
 устанавливать и документировать правильность, чувствительность, специфичность и
воспроизводимость13
используемых аналитических методик путем их валидации (21 CFR
211.165(e) и 211.194(a)(2));
 определять подлинность и дозировку (активность) всех активных ингредиентов (21 CFR
211.165(a); см. также 21 CFR 210.3(b)(7));
9
Под активным ингредиентом (active ingredient) понимается всякий компонент, предусматривающий наличие
фармакологической активности или другого прямого действия при диагностике, излечении, уменьшении
выраженности, лечении или профилактике заболевания, или оказание влияния на структуру или функцию
организма человека или других животных (21 CFR 210.3(b)(7)).
10
В настоящее время регуляторное определение адъюванта отсутствует. В связи с этим, в целях настоящего
руководства под адъювантом понимается всякое средство или комбинация средств, добавляемая или
используемая совместно с препаратом для КГТ в целях усиления или потенцирования удельной активности
препарата для КГТ.
11
Подобные дискуссии могут принимать форму поправок к IND, неформальных и формальных регуляторных
встреч. Следует ознакомиться с руководством FDA «Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or
Applicants»
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM153222.pdf и
Стандартные операционные процедуры и правила (СОПП) 8101.1 CBER (Планирование и проведение
регуляторных экспертных встреч со спонсорами и заявителями —
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/ProceduresSOPPs/ucm07
9448.htm), а также 21 CFR 312.47 («Встречи» —
http://www.access.gpo.gov/nara/cfr/waisidx_08/21cfr312_08.html), в которых приводятся процедуры проведения
встреч с целью решения вопросов, касающихся разработки препарата; дата обращения ко всем документам:
17 августа 2010 г.
12
Биологическая активность (biologic activity) — это особая способность или свойство препарата оказывать
определенный биологический эффект (ссылка 5).
13
«Воспроизводимость» (reproducibility), используемая в настоящем руководстве, взята из 21 CFR 211.165(e)
и не соответствует руководству ICH Q2(R1), в котором она определяется через межлабораторные
исследования.

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097