[Guideline on The Limits of Genotoxic Impurities ] Руководство по предельному содержанию генотоксичных примесей

1. 1
Европейское агентство по лекарственным средствам
Оценка лекарственных препаратов для медицинского
применения
Лондон, 28 июня 2006 г.
CPMP/SWP/5199/02
EMEA/CHMP/QWP/251344/2006
КОМИТЕТ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ (КМЛП)
РУКОВОДСТВО ПО ПРЕДЕЛЬНОМУ СОДЕРЖАНИЮ ГЕНОТОКСИЧНЫХ
ПРИМЕСЕЙ
ОБСУЖДЕНИЕ В РАБОЧЕЙ ГРУППЕ ПО БЕЗОПАСНОСТИ
июнь 2002 г. — октябрь
2002 г.
ПЕРЕДАЧА КМЛП
декабрь 2002 г.
ИЗДАНИЕ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ
декабрь 2002 г.
КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ ЗАМЕЧАНИЙ
март 2003 г.
ОБСУЖДЕНИЕ В РАБОЧЕЙ ГРУППЕ ПО БЕЗОПАСНОСТИ И
РАБОЧЕЙ ГРУППЕ ПО КАЧЕСТВУ
июнь 2003 г. — февраль
2004 г.
ПЕРЕДАЧА КМЛП
март 2004 г.
ПОВТОРНОЕ ИЗДАНИЕ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ
июнь 2004 г.
КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ ЗАМЕЧАНИЙ
декабрь 2004 г.
ОБСУЖДЕНИЕ В РАБОЧЕЙ ГРУППЕ ПО БЕЗОПАСНОСТИ И
РАБОЧЕЙ ГРУППЕ ПО КАЧЕСТВУ
февраль 2005 г. — май
2006 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП
28 июня 2006 г.
ВСТУПЛЕНИЕ В СИЛУ
1 января 2007 г.
Ключевые слова Примеси, генотоксичность, порог токсикологической угрозы (ПТУ),
структурно-функциональная зависимость (СФЗ)

2. 2
РУКОВОДСТВО ПО ПРЕДЕЛЬНОМУ СОДЕРЖАНИЮ ГЕНОТОКСИЧНЫХ
ПРИМЕСЕЙ
СОДЕРЖАНИЕ
Сводное резюме...........................................................................................................................................3
1. Введение......................................................................................................................................3
2. Сфера применения......................................................................................................................3
3. Правовая основа .........................................................................................................................3
4. Токсикологические предпосылки.............................................................................................4
5. Рекомендации .............................................................................................................................4
5.1 Генотоксичные соединения с достаточным (экспериментальным) подтверждением
наличия пороговых механизмов ...............................................................................................4
5.2 Генотоксичные соединения без достаточного (экспериментального) подтверждения
наличия пороговых механизмов ...............................................................................................5
5.2.1 Фармацевтический анализ..................................................................................................5
5.2.2 Токсикологический анализ.................................................................................................5
5.2.3 Применение порога токсикологической угрозы ..............................................................6
5.3 Дерево решений по анализу приемлемости генотоксичных примесей..................................8
6. Ссылки.........................................................................................................................................9

3. 3
СВОДНОЕ РЕЗЮМЕ
Токсикологическая оценка генотоксичных примесей и установление приемлемых пределов их
содержания в фармацевтических субстанциях является сложной задачей, не рассмотренной в
руководствах ICH Q3X. Имеющиеся данные по генотоксичным примесям зачастую достаточно
вариабельны и являются основной причиной необходимости оценки приемлемых пределов их
содержания. В отсутствие данных, как правило, необходимых для применения одного из методов
оценки выявленных рисков (результатов долгосрочных исследований канцерогенности или
данных, подтверждающие пороговый механизм развития генотоксичности), предлагается
использовать общеприменимый подход, основанный на пороге токсикологической угрозы (ПТУ).
Значение ПТУ большинства лекарственных препаратов, равное 1,5 мкг/сут потребления
генотоксичной примеси, рассматривается в качестве допустимого риска (дополнительный риск
развития рака <1 на 100 000 на протяжении жизни). Отталкиваясь от указанного значения порога,
можно вычислить допустимый предел содержания примеси в фармацевтической субстанции для
предполагаемой ее суточной дозы. В определенных случаях допускается использовать более
высокие пределы содержания, например, при краткосрочном применении лекарственного
препарата.
1. ВВЕДЕНИЕ
Общие правила квалификации примесей описаны в руководствах по фармацевтическим
субстанциям (Q3A, Примеси в новых фармацевтических субстанциях) и лекарственным
препаратам (Q3B, Примеси в новых лекарственных препаратах), в которых под квалификацией
понимается процесс сбора и анализа данных, позволяющих установить биологическую
безопасность отдельной примеси или профиля примесей при их определенном содержании.
Определение приемлемого содержания примесей, обладающих генотоксическим потенциалом,
является особенно важным, и он не рассмотрен в имеющихся руководствах.
2. СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ
В настоящем руководстве представлена общая модель и практические подходы по работе с
генотоксичными примесями в новых фармацевтических субстанциях. Положения документа также
распространяются на новые регистрации лекарственных препаратов, содержащих известные
фармацевтические субстанции, если анализ способов синтеза, контроля над процессом
производства и профилем примесей не обеспечивает отсутствие содержания в них новых или
повышенного содержания известных генотоксичных примесей по сравнению с препаратами,
зарегистрированными в ЕС, содержащие ту же фармацевтическую субстанцию. Те же требования
справедливы при внесении изменений в регистрационное досье зарегистрированного
лекарственного препарата, затрагивающие процессы синтеза. В отсутствие особых опасений
положения настоящего документа обратной силы не имеют.
В настоящее время отнесение соединения (примеси) к генотоксичной предполагает, что имеются
положительные результаты исследований генотоксичности in vitro или in vivo, уделяя
преимущественное внимание ДНК-реактивным соединениям, которые обладают потенциалом
напрямую повреждать ДНК. Изолированные результаты исследований in vitro следует
рассматривать для определения необходимости дальнейшего проведения исследований in vivo. В
отсутствие таких сведений in vitro генотоксиканты, как правило, рассматриваются в качестве
потенциальных in vivo мутагенов и канцерогенов.
3. ПРАВОВАЯ ОСНОВА
Настоящее руководство неразрывно связано с Директивой 2001/83/EC (в действующей редакции)
и всеми значимыми руководствами КМЛП, но в особенности с:
Примеси в новых фармацевтических субстанциях (CPMP/ICH/2737/99, ICHQ3A(R))
Примеси в новых лекарственных препаратах (CPMP/ICH/2738/99, ICHQ3B (R))
Примеси: руководство по остаточным растворителям (CPMP/ICH/283/95)

4. 4
Руководство по генотоксичности: рекомендации по частным аспектам регуляторных испытаний на
генотоксичность лекарственных препаратов (CPMP/ICH/141/95, ICHS2A)
Руководство по генотоксичности: стандартная батарея тестов на генотоксичность лекарственных
препаратов (CPMP/ICH/174/95, ICHS2B)
4. ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ
Согласно текущим регуляторным требованиям, генотоксичные in vivo соединения обладают
способностью повреждать ДНК при любом их содержании, а такое повреждение может
приводить/вносить вклад в развитие опухолей. Таким образом, необходимо исходить из того, что
не существует безопасного порога генотоксичных канцерогенов, любое их содержание несет риск.
Однако в настоящее время признается, что существуют определенные биологические пороги,
превышение которых ведет к возникновению генотоксических явлений. Это особенно
справедливо для соединений, взаимодействующих с не-ДНК-мишенями, а также потенциальных
мутагенов, которые подвергаются быстрой детоксикации до их взаимодействия с ключевыми
мишенями. Регуляторный подход к таким химическим соединениям может основываться на
идентификации критической ДНОД и использовании факторов неопределенности.
Ввиду наличия ряда защитных механизмов, эффективно срабатывающих при низких дозах, даже
для соединений, способных реагировать с молекулой ДНК, линейная экстраполяция эффектов,
отмечавшихся в исследованиях с высокими дозами, на низкие дозы (у человека) не всегда
возможна. Однако на сегодняшний день крайне сложно экспериментально доказать наличие у
определенного мутагена порога генотоксичности. Таким образом, отсутствие подтверждений
существования у соединения порога генотоксичности затрудняет определение безопасной дозы, в
связи с чем необходимо ввести принцип предела экспозиции, несущего приемлемый риск.
5. РЕКОМЕНДАЦИИ
Как указано в руководстве Q3A, фактические и потенциальные примеси, наиболее часто
образующиеся в ходе синтеза, очистки и хранения новой фармацевтической субстанции,
необходимо идентифицировать, руководствуясь строгим научным анализом химических реакций,
вовлеченных в синтез; примесей, обусловленных сырьем, которые могут вносить вклад в профиль
примесей новой фармацевтической субстанции, и возможных продуктов деградации. Этот анализ
допускается ограничить теми примесями, образования которых можно ожидать, основываясь на
знании химических реакций и условий производства и хранения. Основываясь на имеющихся
данных по генотоксичности или наличии структурных признаков, необходимо идентифицировать
потенциальные генотоксичные примеси. Если потенциальная примесь содержит структурные
признаки, необходимо провести дополнительное исследование генотоксичности, как правило,
количественное определение обратных мутаций у бактерий (bacterial reverse mutation assay) (Dobo
et al. 2006, Müller et al. 2006). Несмотря на то что согласно руководству Q3A такие исследования,
как правило, проводятся на фармацевтической субстанции, содержащей примесь, подлежащую
контролю, настоятельно рекомендуется проводить исследования на изолированных примесях.
В целях определения приемлемых пределов содержания генотоксичных канцерогенов необходимо
учитывать возможные механизмы действия и зависимость доза–эффект. Основываясь на
вышеуказанном, генотоксичные примеси можно поделить на два класса:
 Генотоксичные соединения с достаточным (экспериментальным) подтверждением наличия
пороговых механизмов.
 Генотоксичные соединения без достаточного (экспериментального) подтверждения наличия
пороговых механизмов.

5. 5
5.1 Генотоксичные соединения с достаточным (экспериментальным) подтверждением
наличия пороговых механизмов
Примерами механизмов реализации генотоксичности, которые приводят к нелинейной или
пороговой зависимости доза–эффект, включают взаимодействие с веретеном деления клеток,
приводя к анэуплоидии; ингибирование топоизомераз, синтеза ДНК; перегрузку защитных

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097