Качество биотехнологических средств: испытание биотехнологических/биологических средств на стабильность (ICH Q5C)

1. 1
МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ
К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
ГАРМОНИЗИРОВАННОЕ ТРЕХСТОРОННЕЕ РУКОВОДСТВО ICH
КАЧЕСТВО БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ:
ИСПЫТАНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ/БИОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
Q5C
Текущая версия (этап 4)
От 30 ноября 1995 г.
Настоящее руководство разработано соответствующей экспертной рабочей группой ICH и
согласовано с уполномоченными органами в соответствии с процессом ICH. На этапе 4 процесса
окончательный проект передается уполномоченным органам Европейского союза, Японии и США
на утверждение

2. 2
Q5C
История документа
Первичный
код
История Дата
Новый код
Ноябрь
2005 г.
Q5C Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа
2 и издано для публичного обсуждения
29
марта
1995 г.
Q5C
Текущая версия (этап 4)
Q5C Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа
4 и передано трем уполномоченным органам ICH на
утверждение
30
ноября
1995 г.
Q5C

3. 3
КАЧЕСТВО БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ:
ИСПЫТАНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ/БИОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
Гармонизированное трехстороннее руководство ICH
Дополнение к трехстороннему руководству ICH по испытанию стабильности
новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов
Достигнув этапа 4 процесса ICH на заседании Управляющего комитета ICH 30 ноября 1995 г.,
настоящее руководство передается трем уполномоченным органам ICH на утверждение
1. ПРЕАМБУЛА
Рекомендации, описанные в трехстороннем гармонизированном руководстве ICH «Испытание
стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов», в целом,
применимы к биотехнологическим/биологическим лекарственным препаратам. Однако последние
обладают определенными свойствами, которые необходимо учитывать при составлении любой
качественной программы испытаний, направленной на подтверждение их стабильности в течение
предлагаемого периода хранения. Поддержание молекулярной конформации и, как следствие,
биологической активности лекарственных препаратов, фармацевтические субстанции которых
представляют собой белки и (или) полипептиды, зависит от прочности как ковалентных, так и
нековалентных связей. Лекарственные препараты особенно восприимчивы к факторам
окружающей среды, таким как: колебания температуры, окисление, свет, содержание ионов и
механическое воздействие. В целях поддержания биологической активности и предотвращения
деградации при их хранении, как правило, требуется соблюдение строгих условий.
Оценка стабильности может потребовать применения сложных аналитических методик. Если
применимо, количественное определение биологической активности должно быть частью
основных (pivotal) исследований стабильности. Если чистота и молекулярные свойства
лекарственного препарата позволяют использовать соответствующие физико-химические,
биохимические и иммунохимические методики, их необходимо включить в программу изучения
стабильности в целях анализа молекулярной сущности и количественного определения продуктов
деградации.
Учитывая вышесказанное, заявитель обязан наработать необходимые данные, подтверждающие
стабильность биотехнологического/биологического средства и учесть множество внешних
условий, которые могут снизить его активность, чистоту и качество. Основные данные,
подтверждающие предлагаемый период хранения фармацевтической субстанции и лекарственного
препарата, должны основываться на исследованиях естественного хранения в реальном времени и
реальных условиях. Таким образом, разработка надлежащей программы естественного хранения
является ключевым фактором успешной разработки лекарственного препарата. Целью настоящего
документа является представление рекомендаций заявителям по видам исследований
стабильности, результаты которых необходимо представить в регистрационном досье. Хорошо
известно, что в процессе экспертизы может происходить непрерывное обновление первичных
данных по стабильности.
2. СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ ДОПОЛНЕНИЯ
Рекомендации, изложенные в настоящем дополнении, применимы к хорошо описанным белкам и
полипептидам, их производным и лекарственным препаратам, их содержащим, которые получены
из тканей, жидкостей организма, клеточных культур или произведены с помощью технологии
рекомбинантной ДНК. Таким образом, документ охватывает получение данных и представление
результатов исследований стабильности таких лекарственных препаратов, как: цитокины
(интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующие факторы, факторы некроза опухоли),
эритропоэтины, активаторы плазминогена, плазменные факторы свертывания крови, гормоны и
факторы роста, инсулины, моноклональные антитела и вакцины, состоящие из хорошо

4. 4
охарактеризованных белков или полипептидов. Кроме того, после консультации с
соответствующим уполномоченным органом представленные ниже рекомендации могут
применяться в отношении других категорий лекарственных препаратов, например, традиционных
вакцин. Документ не распространяются на антибиотики, экстракты аллергенов, гепарины,
витамины, препараты цельной крови и ее компоненты.
3. ТЕРМИНОЛОГИЯ
Основные термины, используемые в дополнении, приведены в разделе «Глоссарий»
гармонизированного трехстороннего руководства ICH «Испытание стабильности новых
фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов» (27 октября 1993 г.). Однако
поскольку производители биотехнологических/биологических средств иногда используют
традиционную терминологию, в помощь читателю такие термины указываются в скобках. Кроме
того, включен вспомогательный глоссарий, включающий некоторые термины, используемые в
производстве биотехнологических/биологических средств.
4. ВЫБОР СЕРИЙ
4.1 Фармацевтическая субстанция (нерасфасованный материал)
Если фармацевтическая субстанция после ее производства, но до включения ее в состав препарата
и окончательного производства подлежит хранению, необходимо представить данные по
стабильности не менее трех серий, производство и условия хранения которых отражают
промышленные условия производства. Если предлагаемый период хранения превышает 6 месяцев,
то в первичное досье необходимо включить результаты исследований стабильности
продолжительностью не менее 6 месяцев. Минимальный объем данных по стабильности
фармацевтических субстанций, период хранения которых меньше 6 месяцев, при первичной
подаче досье определяется в индивидуальном порядке. На момент подачи досье допускается
представить данные опытно-промышленных серий фармацевтической субстанции, произведенных
с меньшим масштабом ферментации и очистки, с одновременным взятием на себя обязательства о
включении первых трех промышленных серий в программу исследований естественного хранения
после получения регистрационного удостоверения.
Качество серий фармацевтической субстанции, включенных в программу изучения стабильности,
должно отражать качество материала, изученного в доклинических и клинических исследованиях,
и качество материала, который будет производиться в промышленном масштабе. Кроме того,
фармацевтическую субстанцию (нерасфасованный материал), произведенную опытно-
промышленным способом, необходимо изготавливать, используя процесс, и хранить в условиях,
отражающих промышленные. Фармацевтическую субстанцию, включенную в программу
изучения стабильности, необходимо хранить в контейнерах, которые должным образом отражают
свойства контейнеров, которые будут использоваться в промышленном производстве. При
испытании стабильности фармацевтической субстанции допускается использовать контейнеры с
меньшей вместимостью, если они изготовлены из того же материала и с помощью той же системы
контейнер/укупорка, которые будут использоваться в промышленном производстве.
4.2 Промежуточные продукты
При производстве биотехнологических/биологических препаратов качество и контроль качества
определенных промежуточных продуктов могут быть критически важными для получения
готового препарата. Производитель, как правило, обязан определить промежуточные продукты и
наработать собственные данные и выработать пределы эксплуатации (process limits),
обеспечивающие стабильность таких продуктов в ходе разработанного процесса. Несмотря на
допустимость использования данных опытно-промышленного производства, производитель
обязан подтвердить пригодность таких данных при промышленном производстве.
4.3 Лекарственный препарат (готовый препарат в контейнере)
Данные по стабильности необходимо представить для трех серий готового препарата в
контейнере, отражающего свойства препарата, который будет производиться в промышленном

5. 5
масштабе. При производстве серий готового препарата в контейнере, подлежащих включению в
испытание стабильности, следует, по возможности, использовать различные серии
фармацевтической субстанции. Если предлагаемый период хранения превышает 6 месяцев, то в
досье необходимо представить результаты исследований стабильности продолжительностью не
менее 6 месяцев. Минимальный объем данных по стабильности лекарственных препаратов, срок
годности которых меньше 6 месяцев, при первичной подаче досье определяется в индивидуальном
порядке. Срок годности будет определяться на основании фактических данных, содержащихся в
досье. Поскольку определение срока основывается на данных исследований в реальном времени и
при реальной температуре, поданных на экспертизу, в ходе процесса экспертизы необходимо
непрерывно обновлять основные данные по стабильности. Качество лекарственного препарата,
включенного в программу исследований стабильности, должно отражать качество материала,
использовавшегося в доклинических и клинических исследованиях. Если при подаче досье
представлены данные опытно-промышленных серий лекарственного препарата, необходимо взять
на себя обязательства о включении первых трех промышленных серий в программу исследований
естественного хранения после получения регистрационного удостоверения. Если для
установления срока годности препарата были представлены результаты испытания опытно-
промышленных серий и если препарат, произведенный в промышленном масштабе, не
выдерживает спецификации на долгосрочную стабильность, составленную по результатам
хранения опытно-промышленных серий, или он не отражает свойства материала, изученного в
доклинических и клинических исследованиях, заявитель в целях определения дальнейшей тактики
должен уведомить об этом уполномоченные органы.
4.4 Отбор проб
Если препарат представлен сериями, различающимися по номинальному объему (например, 1, 2 и
10 мл), дозировкам (например, 10, 20 и 50 единиц) или по массе (например, 1, 2 и 5 мг), то в
отношении отбора проб из таких серий допускается использовать матричный метод и (или)
исследование крайних вариантов (брекетинг).
Матричный метод — статистический план изучения стабильности, при котором в определенный
момент времени исследуется лишь подгруппа из общего числа проб всех комбинаций факторов,
подлежащих испытанию. Его допускается использовать лишь в том случае, если представлено
должное обоснование, подтверждающее, что стабильность испытуемых проб отражает
стабильность всех проб. К различиям проб одного и того же препарата, к примеру, относятся охват
различных серий, различных дозировок, различных вместимостей одной и той же системы
контейнер/укупорка и, возможно, в ряде случаев, различных систем контейнер/укупорка. Если
отсутствует обоснование, подтверждающее, что серии в одинаковых условиях ведут себя сходным
образом, не допускается применять матричный метод к пробам, различия между которыми могут
повлиять на стабильность, например, к различным дозировкам и контейнерам.
Если для трех или более номинальных объемов используется одинаковая дозировка и та же
система контейнер/укупорка, производитель вправе включить в программу лишь наименьшую и
наибольшую вместимости контейнера, т.е. провести исследование крайних вариантов. План
исследования крайних вариантов предполагает то, что стабильность крайних вариантов отражает
стабильность промежуточных. В некоторых случаях необходимо представить данные,
подтверждающие, что полученные данные отражают свойства всех проб.
5. ПРОФИЛЬ, СВИДЕТЕЛЬСТВУЮЩИЙ О СТАБИЛЬНОСТИ
Универсальной методики, или универсального перечня показателей, отражающего стабильность
биотехнологического/биологического средства, не существует. В связи с этим производитель
должен разработать перечень показателей стабильности, обеспечивающий обнаружение
изменений подлинности, чистоты и активности препарата.
На момент подачи регистрационного досье заявители должны располагать валидированными
методами, составляющими профиль, свидетельствующий о стабильности, и данными для целей
экспертизы. Перечень испытаний зависит от свойств препарата. Описанный ниже перечень не
является исчерпывающим, но он отражает характеристики препарата, которые, как правило,
необходимо документировать в целях надлежащего подтверждения его стабильности.

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097