Выявление репродуктивной токсичности лекарственных препаратов и токсичности для мужской фертильности (ICH S5)

1. 1
МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
ГАРМОНИЗИРОВАННОЕ ТРЕХСТОРОННЕЕ РУКОВОДСТВО ICH
ВЫЯВЛЕНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ ТОКСИЧНОСТИ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ТОКСИЧНОСТИ ДЛЯ МУЖСКОЙ ФЕРТИЛЬНОСТИ
S5(R2)
Текущая версия (этап 4)
Первичное руководство издано 24 июля 1993 г.
(Дополнение от 9 ноября 2000 г., включенное в ноябре 2005 г.)
Настоящее руководство разработано соответствующей экспертной рабочей группой ICH и согласовано с уполномоченными органами в соответствии
с процессом ICH. На этапе 4 процесса окончательный проект передается уполномоченным органам Европейского союза, Японии и США на
утверждение

2. 2
S5(R2)
История документа
Первичный
код
История Дата
Новый код
Ноябрь 2005 г.
Первичное руководство: выявление репродуктивной токсичности лекарственных препаратов
S5A Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа 2 и издано для
публичного обсуждения
19 сентября
1992 г.
S5
S5A Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа 4 и передано трем
уполномоченным органам ICH на утверждение
24 июля
1993 г.
S5
Дополнение к первичному руководству: токсичность для мужской фертильности
S5B Дополнение одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа 2 и
издано для публичного обсуждения
30 марта
1995 г.
в S5(R1)
S5B Дополнение Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа 4 и
передано трем уполномоченным органам ICH на утверждение
29 ноября
1995 г.
в S5(R1)
S5B(M) Одобрение несущественного пересмотра Дополнения Управляющим
комитетом без дополнительных публичных консультаций в качестве
этапа 4 и рекомендовано к утверждению тремя уполномоченными
органами ICH
9 ноября
2000 г.
в S5(R2)
Текущая версия (этап 4)
S5A и
S5B(M)
Первичное руководство переименовано в S5(R2) в связи с добавлением
Дополнения и его первого пересмотра.
Новое название: «Выявление репродуктивной токсичности
лекарственных препаратов и токсичности для мужской фертильности».
ноябрь
2005 г.
S5(R2)

3. 3
ЧАСТЬ I:
ВЫЯВЛЕНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ ТОКСИЧНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Гармонизированное трехстороннее руководство ICH
Утверждено Управляющим Комитетом в качестве этапа 4 процесса ICH
24 июня 1993 г.
Содержание
1. Введение
1.1 Цель руководства
1.2 Цель исследований
1.3. Выбор исследований
2. Критерии выбора животных
2.1. Выбор и число видов животных
2.2. Прочие тест-системы
3. Общие рекомендации по введению
3.1 Дозы
3.2 Путь и частота введения
3.3 Кинетика
3.4. Контрольные группы
4. Предлагаемые дизайны исследований — комбинация
исследований
4.1 Наиболее вероятный вариант
4.1.1 Исследование фертильности и раннего эмбрионального
развития перед имплантацией
4.1.2 Изучение влияния на пре- и постнатальное развитие,
включая материнскую функцию
4.1.3 Изучение влияния на эмбрио-фетальное развитие
4.2 Дизайн с одним исследованием (грызуны)
4.3 Дизайн с двумя исследованиями (грызуны)
5. Статистика
6. Представление данных
7. Терминология

4. 4
1. ВВЕДЕНИЕ
1.1 Цель руководства
Методология, используемая для испытания химических веществ и
лекарственных препаратов на предмет потенциальной репродуктивной
токсичности, значительно перекрывается. В качестве первого шага
использования этой более широкой методологии в целях эффективного
испытания, в настоящем руководстве предпринимается попытка
консолидировать стратегию, основанную на дизайнах исследований,
используемых в настоящее время для испытания лекарственных
препаратов; она поощряет всестороннюю оценку безопасности
химических веществ для развития потомства. По всей вероятности,
испытания, в которых животные получают терапию в ходе
определенных стадий репродуктивного цикла, лучше отражают
экспозицию лекарственных препаратов у человека и позволяют более
точно выявить стадии высокого риска. Тогда как этот подход полезен
для большинства лекарственных препаратов, происходит долгосрочная
экспозиция низких доз, которая может быть лучше изучена с помощью
подхода к исследованию в одном или двух поколениях.
Фактическая стратегия испытаний должна определяться:
 предполагаемой целью применения, в особенности по отношению к
репродуктивному циклу,
 формой субстанции и путем(ями) введения человеку
 использованию всех имеющихся данных по токсичности,
фармакодинамике, кинетике и схожести с другими соединениями по
структуре/активности.
Для успешного применения этой концепции необходима гибкость
(примечание 1). Ни одно руководство не может в достаточной степени
охватить все возможные случаи; все вовлеченные лица должны быть
готовы к обсуждению и изменению стратегии испытаний в соответствии
с современными и этическими стандартами постановки экспериментов у
человека и на животных. К областям, в которых в целях оптимизации
дизайнов испытаний целесообразно проведение более фундаментальных
исследований, относятся оценка мужской фертильности, и кинетика и
метаболизм у беременных/лактирующих животных.
Примечание 1 (1.1) Научная гибкость
Настоящие руководства не являются обязательными, они, скорее,
являются отправной, нежели конечной точкой. Они служат
фундаментом, на основе которого исследователь может создать
стратегию испытаний в соответствии с имеющимися данными об
испытуемом материале и передовыми знаниями. В целях
стимулирования в документе упоминаются некоторые альтернативные
дизайны испытаний, но существуют и другие, которые можно найти
или создать. При создании стратегии основной целью должно быть
выявление и характеристика любых данных в пользу репродуктивной
токсичности.
В руководство не включены подробные элементы дизайна исследования
и технических процедур. Эти решения правомерно находятся в
компетенции исследователя, поскольку процедура, пригодная для одной
лаборатории, может не подходить другой. Исследователь должен
опираться на персонал и использовать ресурсы — для получения
наилучшего результата, который он может достигнуть, и уметь
делать это лучше любого стороннего лица; такие человеческие
качества как ценности, способности и последовательность в работе
более важны, чем материальные объекты. В целях соответствия GLP
следует обращаться к соответствующим правилам.

5. 5
1.2 Цель исследований
Целью проведения исследований репродуктивной токсичности является
обнаружение любого влияния одной или более фармацевтических
субстанций на репродукцию млекопитающих. Для ее достижения
исследования и интерпретацию результатов необходимо увязать с
остальными имеющимися фармакологическими и токсикологическими
данными, чтобы определить, являются ли потенциальные
репродуктивные риски у человека большими, меньшими или равными
рискам, представленным другими токсикологическими проявлениями.
Более того, исследования токсичности при многократном введении
могут давать важные сведения о потенциальном влиянии на
репродукцию, особенно мужскую фертильность. В целях экстраполяции
результатов на человека (оценка значимости) могут быть полезны
данные о вероятной экспозиции у человека, сравнительной кинетике и
механизмах репродуктивной токсичности.
Выбранная комбинация исследований должна обеспечивать экспозицию
у зрелых животных и на всех стадиях развития (онтогенеза) от зачатия
до полового созревания. Чтобы обнаружить немедленное и позднее
влияние экспозиции, наблюдения следует проводить на протяжении
одного полного жизненного цикла, т.е. от зачатия в одном поколении до
зачатия в следующем. Для удобства испытаний подобную целостную
последовательность можно разделить на следующие стадии.
A. От спаривания до зачатия (репродуктивные функции взрослых
самцов и самок, развитие и созревание гамет, брачное поведение,
оплодотворение).
B. От зачатия до имплантации (репродуктивные функции взрослых
самок, предимплантационное развитие, имплантация).
C. От имплантации до закрытия твердого неба (репродуктивные
функции взрослых самок, эмбриональное развитие, формирование
основных органов).
D. От закрытия верхнего неба до окончания беременности
(репродуктивные функции взрослых самок, развитие и рост плода,
развитие и рост органов).
E. От рождения до отнятия от груди (репродуктивные функции
взрослых самок, адаптация новорожденного к внематочной жизни,
развитие и рост перед отнятием от груди).
F. От отнятия от груди до половой зрелости (развитие и рост после
отнятия от груди, адаптация к независимой жизни, достижение
полноценной половой функции).
Принятые сроки приведены в примечании 2.
Примечание 2 (1.2) Общепринятые сроки
В настоящем руководстве срок беременности определяется днем
обнаружения спермы в вагинальном мазке и (или) пробке (сфрагис) —
день 0, даже если спаривание произошло ночью. Если не показано иное,
предполагается, что у крыс, мышей и кроликов имплантация
происходит на 6–7 день беременности, а закрытие твердого неба — на
15–18 день беременности.
Возможны иные сроки, но их НЕОБХОДИМО обозначить в отчетах.
Кроме того, во избежание ошибок в терапии исследователь должен
быть последовательным в различных исследованиях. Рекомендуемой
мерой предосторожности является обеспечение, по меньшей мере,
однодневного наложения периодов экспозиций между связанными
исследованиями.
Необходимо точно указать срок спаривания, поскольку он будет влиять
на вариабельность параметров плодов и новорожденных.
Аналогично, в отсутствии иных указаний для воспитываемого помета
днем рождения потомства будет считаться постнатальный день 0
или день лактации 0. Однако, особенно при задержке или пролонгации
родов, целесообразно упоминание посткоитальных временных рамок.

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097