Руководство по изучению биоэквивалентности

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Тел. +44 (0)20 7418 8400, факс +44 (0)20 7418 8613
E-mail: mail@eme.europa.eu www.ema.europa.eu
© Европейское агентство по лекарственным средствам, 2010 г. Воспроизведение допускается только со ссылкой на источник.
Европейское агентство по лекарственным средствам
Лондон, 21 июля 2011 г.
Ссылка на документ: CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr **
КОМИТЕТ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ (КМЛП)
РУКОВОДСТВО ПО ИЗУЧЕНИЮ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ
ПРОЕКТ СОГЛАСОВАН ОБЪЕДИНЕННОЙ РАБОЧЕЙ
ГРУППОЙ ПО ЭФФЕКТИВНОСТИ И КАЧЕСТВУ
декабрь 1997 г. —
октябрь 1998 г.
ПЕРЕДАЧА В КМЛП
июль 1998 г.
ИЗДАНИЕ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ
декабрь 1998 г.
КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ ЗАМЕЧАНИЙ
июнь 1999 г.
ОБСУЖДЕНИЕ ПРОЕКТНОЙ ГРУППОЙ
февраль–май 2000 г.
ПЕРЕДАЧА В КПЛП
июль–декабрь 2000 г.
ИЗДАНИЕ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ
декабрь 2000 г.
КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ ЗАМЕЧАНИЙ
март 2001 г.
ОБСУЖДЕНИЕ ПРОЕКТНОЙ ГРУППОЙ
март–май 2001 г.
ПЕРЕДАЧА В КПЛП
июль 2001 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП
июль 2001 г.
ВСТУПЛЕНИЕ В СИЛУ
январь 2002 г.
ОБСУЖДЕНИЕ 1-ГО ПЕРЕСМОТРА В ФК-ГРУППЕ РАБОЧЕЙ
КОМАНДЫ ПО ЭФФЕКТИВНОСТИ
май 2007 г. — июль
2008 г.
ОБСУЖДЕНИЕ 1-ГО ПЕРЕСМОТРА В РАБОЧЕЙ КОМАНДЕ ПО
КАЧЕСТВУ
июнь 2008 г.
СОГЛАСОВАННЫЙ РАБОЧЕЙ КОМАНДОЙ ПО
ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОЕКТ 1-ГО ПЕРЕСМОТРА
8 июля 2008 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ 1-ГО ПЕРЕСМОТРА КМЛП С ЦЕЛЬЮ
ИЗДАНИЯ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ
24 июля 2008 г.
ЗАВЕРШЕНИЕ ОБСУЖДЕНИЯ 1-ГО ПЕРЕСМОТРА
31 января 2009

2. 2
(КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ ЗАМЕЧАНИЙ)
1-Й ПЕРЕСМОТР СОГЛАСОВАН РАБОЧЕЙ КОМАНДОЙ ПО
ЭФФЕКТИВНОСТИ
январь 2010 г.
1-Й ПЕРЕСМОТР УТВЕРЖДЕН КМЛП
20 января 2010 г.
ВСТУПЛЕНИЕ В СИЛУ 1-ГО ПЕРЕСМОТРА
1 августа 2010 г.
Настоящее руководство заменяет «Пояснительное руководство по изучению биодоступности и
биоэквивалентности» CPMP/QWP/EWP/1401/98 и связанные вопросы в документе ВиО
(CHMP/EWP/40326/06). Настоящее руководство включает рекомендации по основанному на БКС
биовейверу.
* Коррекция включает изменения в разделе 4.1.4 «Проведение исследования», подраздел «Прием
натощак или после еды», последний абзац (страница 10): замена единицы «калории» на «ккал»,
коррекция в разделе 4.1.8 «Оценка», подраздел «Анализируемые параметры и пределы
приемлемости», последний абзац (страница 15): из перекрестной ссылки на раздел 4.1.9
исключено слово «AUC».
** Поправка касается типографического исправления в Приложении II — абзац по
«Лекарственные формы с немедленным высвобождением системного действия, не
предназначенные для приема внутрь».
КЛЮЧЕВЫЕ
СЛОВА
Биоэквивалентность, фармакокинетика, биовейвер, растворение in vitro,
воспроизведенные лекарственные препараты

3. 3
РУКОВОДСТВО ПО ИЗУЧЕНИЮ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ
СОДЕРЖАНИЕ
Сводное резюме...........................................................................................................................................4
1. Введение...............................................................................................................................................4
1.1 Предпосылки ...............................................................................................................................4
1.2 Воспроизведенные лекарственные препараты.........................................................................4
1.3 Прочие виды заявлений..............................................................................................................4
2. Сфера применения ..............................................................................................................................5
3. Правовая основа ..................................................................................................................................5
4. Основной текст руководства..............................................................................................................6
4.1. Дизайн, проведение и оценка исследований биоэквивалентности ........................................6
4.1.1 Дизайн исследования..........................................................................................................6
4.1.2 Препарат сравнения и исследуемый препарат .................................................................7
4.1.3 Субъекты..............................................................................................................................9
4.1.4 Проведение исследования ..................................................................................................9
4.1.5 Исследуемые параметры ..................................................................................................11
4.1.6 Исследуемые дозировки ...................................................................................................13
4.1.7 Биоаналитическая методология.......................................................................................15
4.1.8 Оценка ................................................................................................................................15
4.1.9 Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном...............................19
4.1.10 Высоко вариабельные лекарственные препараты..........................................................19
4.2 Испытания растворения in vitro...............................................................................................20
4.2.1 Испытания растворения in vitro как дополнение к исследованиям
биоэквивалентности..........................................................................................................................20
4.2.2 Испытание растворения in vitro в целях биовейвера дозировок...................................20
4.3 Отчет об исследовании.............................................................................................................20
4.3.1 Отчет об исследовании биоэквивалентности .................................................................20
4.3.2 Прочие требования к регистрационному досье..............................................................21
4.4 Внесение изменений в регистрационное досье......................................................................21
Определения ..............................................................................................................................................21
Приложение I.............................................................................................................................................23
Приложение II............................................................................................................................................25
Приложение III ..........................................................................................................................................29

4. 4
СВОДНОЕ РЕЗЮМЕ
В настоящем руководстве рассматриваются требования к дизайну, проведению и оценке
исследований биоэквивалентности лекарственных форм с немедленным высвобождением
системного действия.
1. ВВЕДЕНИЕ
1.1 Предпосылки
Два лекарственных препарата, содержащих одинаковое количество фармацевтической
субстанции, считаются биоэквивалентными, если они являются фармацевтически эквивалентными
или фармацевтически альтернативными и их биодоступность (по скорости и степени) после
применения в одинаковой молярной дозе укладывается в заранее установленные допустимые
пределы. Эти пределы установлены для обеспечения сопоставимости функциональных
характеристик [лекарственной формы] in vivo, то есть сопоставимости по эффективности и
безопасности.
Для определения скорости и степени абсорбции в исследованиях биоэквивалентности обычно
используется кривая «плазменная концентрация–время». Определенные фармакокинетические
параметры и заранее установленные границы допустимых отклонений позволяют судить о
биоэквивалентности сравниваемых лекарственных препаратов. AUC (площадь под кривой
«концентрация–время») отражает величину экспозиции. Сmax (максимальная концентрация в
плазме) и tmax (время достижения максимальной концентрации в плазме) являются параметрами,
на которые влияет скорость абсорбции.
Цель настоящего руководства — определить требования к дизайну, проведению и анализу
исследований биоэквивалентности. В нем также рассматриваются условия, при которых
исследования in vivo могут быть заменены исследованиями in vitro.
1.2 Воспроизведенные лекарственные препараты
При регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов согласно части 1 статьи 10
Директивы 2001/83/EC концепция биоэквивалентности является фундаментальной. Цель
подтверждения биоэквивалентности — доказать эквивалентность воспроизведенного
лекарственного препарата лекарственному препарату сравнения по качеству, чтобы
экстраполировать результаты доклинических испытаний и клинических исследований,
проведенных в отношении лекарственного препарата сравнения, на воспроизведенный препарат.
Текущее определение воспроизведенного лекарственного препарата дано в пункте «b» части 2
статьи 10 Директивы 2001/83/EC, которая устанавливает, что воспроизведенный лекарственный
препарат имеет идентичный качественный и количественный состав фармацевтических
субстанций и ту же лекарственную форму, что и лекарственный препарат сравнения, и чья
биоэквивалентность с лекарственным препаратом сравнения подтверждена соответствующими
исследованиями биодоступности. Различные соли, простые и сложные эфиры, изомеры и их
смеси, комплексы или производные фармацевтической субстанции признаются той же
фармацевтической субстанцией, если между ними нет существенных различий по эффективности
и (или) безопасности. Более того, различные лекарственные формы для приема внутрь с
немедленным высвобождением признаются одной и той же лекарственной формой.
1.3 Прочие виды заявлений
Прочие виды заявлений также могут потребовать подтверждения биоэквивалентности, включая
внесение изменений, комбинированные лекарственные препараты, расширения и гибридные
заявления.
Рекомендации по дизайну и проведению исследований биоэквивалентности, приведенные в
настоящем руководстве, также могут применяться к сравнительным исследованиям,
направленным на оценку биодоступности различных лекарственных форм в процессе разработки
нового лекарственного препарата, содержащего новое химическое соединение, и к сравнительным
исследованиям биодоступности, включенным в расширения или гибридные заявления,
основывающиеся не только на данных биоэквивалентности.

5. 5
2. СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ
Основное внимание в настоящем руководстве уделяется рекомендациям по исследованиям
биоэквивалентности препаратов с немедленным высвобождением системного действия. В них
также устанавливаются критерии, когда исследования биодоступности не требуются (для
дополнительных дозировок — см. раздел 4.1.6, для определенных составов — см. Приложение II
или биовейвер, основанный на БКС, — Приложение III).
Специальные рекомендации по исследованиям биоэквивалентности лекарственных препаратов с
модифицированным высвобождением, трансдермальных и пероральных ингаляционных
препаратов представлены в других руководствах (см. раздел 3).
Сфера применения ограничена химическими соединениями. Рекомендации по сравнению
биологических лекарственных препаратов с лекарственными препаратами сравнения являются
предметом руководств по аналогичным биологическим лекарственным препаратам.
В исключительных случаях, если, основываясь на концентрации препарата, биоэквивалентность
подтвердить невозможно, могут потребоваться фармакодинамические или клинические конечные
точки. Данная ситуация не входит в сферу применения настоящего руководства, читателю следует
обратиться к специальным терапевтическим руководствам.
Несмотря на то что концепция биоэквивалентности может быть применима к растительным
лекарственным препаратам, основные принципы, отраженные в настоящем руководстве, не
применимы к растительным лекарственным препаратам, активные ингредиенты которых, по
сравнению с химическими соединениями, описаны недостаточно.
Кроме того, в настоящем руководстве не рассматриваются вопросы взаимозаменяемости
лекарственных препаратов, поскольку они находятся в компетенции национального
законодательства.
3. ПРАВОВАЯ ОСНОВА
Настоящее руководство распространяется на заявления о регистрации лекарственных препаратов
для медицинского применения, поданных в соответствии с частью 1 статьи 10 Директивы
2001/83/EC в действующей редакции (воспроизведенные заявления). Оно также может быть
применимо к заявлениям о регистрации лекарственных препаратов, поданных согласно части 3
статьи 8 (полные заявления), статьей 10b (комбинированные лекарственные препараты), частью 3
статьи 10 (гибридные заявления) той же Директивы, а также при расширении или внесении
изменений в соответствии с Постановлениями Комиссии (EC) № 1084/2003 и 1085/2003.
Настоящее руководство неразрывно связано с Дополнением I к Директиве 2001/83/EC в
действующей редакции, а также руководствами Европы и ICH по проведению клинических
исследований, включая следующие:
 Общие вопросы клинических исследований (ICH E8, CPMP/ICH/291/95)
 Руководство по надлежащей клинической практике (ICH E6(R1), CPMP/ICH/135/95)
 Статистические принципы клинических исследований (ICH E9, CPMP/ICH/363/96)
 Структура и содержание отчетов о клинических исследованиях (ICH E3, CPMP/ICH/137/95)
 Руководство CHMP для пользователей централизованной процедуры для
воспроизведенных/гибридных заявлений (EMEA/CHMP/225411/2006)
 Фармакокинетические исследования у человека (Eudralex, Том 3, 3CC3a)
 Пероральные и трансдермальные лекарственные формы с модифицированным
высвобождением: разделы I и II (CPMP/QWP/604/96, CPMP/EWP/280/96)
 Комбинированные лекарственные препараты (CPMP/EWP/240/95 Rev 1)
 Требования к клинической документации пероральных ингаляционных препаратов (ПИП),
включая требования к подтверждению терапевтической эквивалентности между двумя

6. 6
ингаляционными препаратами, применяемыми для лечения бронхиальной астмы и
хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) (CPMP/EWP/4151/00 rev 1)
 Клинические требования к наносимым и действующим наружно препаратам, содержащим
известные компоненты (CPMP/EWP/239/95)
Настоящее руководство также неразрывно связано с соответствующими руководствами по
фармацевтическому качеству. Исследуемые препараты, используемые в исследовании
биоэквивалентности, должны производиться в соответствии с нормами GMP, включая том 4
Eudralex.
Исследования биоэквивалентности, проведенные в ЕС/ЕЭЗ, должны соответствовать Директиве
2001/20/EC. Исследования, проведенные вне Союза и предназначенные к использованию в
заявлениях о регистрации в ЕС/ЕЭЗ, должны проводиться в соответствии со стандартами,
установленными Дополнением I к кодексу Сообщества — Директиве 2001/83/EC в действующей
редакции.
По особым вопросам, не рассмотренным в текущих руководствах, компании вправе обращаться в
EMA за научной консультацией КМПЛ.
4. ОСНОВНОЙ ТЕКСТ РУКОВОДСТВА
4.1. Дизайн, проведение и оценка исследований биоэквивалентности
Количество исследований и их дизайн необходимо обосновать физико-химическими и
фармакокинетическими свойствами вещества (субстанции) и пропорциональностью состава
лекарственного препарата. В частности, следует учитывать линейность фармакокинетики,
необходимость проведения исследования в зависимости от приема пищи, анализа энантиомеров и
целесообразность проведения исследований дополнительных дозировок (см. разделы 4.1.4, 4.1.5 и
4.1.6).
В модуле 2.7.1 необходимо представить перечень всех релевантных исследований (независимо от
их результатов), проведенных с препаратом, например, исследования биоэквивалентности с целью
сравнения заявляемого к регистрации препарата (т.е. имеющего тот же состав и процесс
производства) с лекарственным препаратом сравнения, зарегистрированным в ЕС. Не считая
пилотных исследований, для которых достаточно привести краткие синопсисы (в соответствии с
ICH E3), для всех остальных исследований необходимо представить полные отчеты. Полный отчет
о пилотных исследованиях необходимо представить по требованию. В модуль 2.7 необходимо
также включить синопсисы отчетов об исследованиях биоэквивалентности и сравнительной
биодоступности, проведенных на стадии разработки состава и процесса производства препарата
(formulation). Отчеты об исследованиях биоэквивалентности, проведенных с препаратом
сравнения, не зарегистрированным в ЕС, за рубежом, представлять не требуются, равно как и
включать их в перечень.
4.1.1 Дизайн исследования
Дизайн исследования необходимо спланировать таким образом, чтобы влияние лекарственного
препарата на его фармакокинетические параметры можно было отличить от влияния других
факторов.
Стандартный дизайн
При сравнении двух лекарственных препаратов рекомендуется проводить рандомизированное,
двухпериодное, перекрестное в двух последовательностях исследование с приемом однократной
дозы. Периоды должны быть разделены отмывочным периодом, достаточным для снижения
концентрации действующего вещества ниже порога биоаналитического определения у всех
субъектов в начале второго периода исследования. Обычно для этого достаточно пяти периодов
полувыведения.
Альтернативный дизайн
В некоторых случаях, при условии, что дизайн исследования и статистический анализ научно
обоснованы, можно рассматривать альтернативные общепризнанные дизайны: параллельный —

7. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097