[Non-clinical local tolerance testing of medicinal products] Руководство по доклиническим испытаниям лекарственных препаратов на местную переносимость

1. 30 Churchill Place ● Canary Wharf ● Лондон Е14 5EU ● Соединенное Королевство
Телефон +44 (0)20 3660 6000, факс +44 (0)20 3660 5555
Запросы направлять через наш веб-сайт www.ema.europa.eu/contact Агентство Европейского союза
© Европейское агентство по лекарственным средствам, 2015 г. Воспроизведение допускается только со ссылкой на источник.
22 октября 2015 г.
EMA/CHMP/SWP/2145/2000 Rev. 1*
Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (КМЛП)
Руководство по доклиническим испытаниям лекарственных
препаратов на местную переносимость
Проект согласован Рабочей группой по безопасности 20 марта 2014 г.
Утверждение КМЛП для издания для обсуждения 25 апреля 2014 г.
Начало публичного обсуждения 30 апреля 2014 г.
Завершение обсуждения (конечный срок подачи замечаний) 31 июля 2014 г.
Проект согласован Рабочей группой по безопасности 29 сентября 2015 г.
Утверждение КМЛП 22 октября 2015 г.
Вступление в силу 1 мая 2016 г.
Настоящее руководство заменяет собой Руководство по доклиническим испытаниям лекарственных
препаратов на местную переносимость (CPMP/SWP/2145/2000).
Ключевые слова Доклинический, испытание на местную переносимость, исследования
токсичности, сенсибилизирующий потенциал, пероральный, глазной,
кожный, трансдермальный, парентеральный, ректальный, вагинальный
* Обновление ссылок

2. 2
Руководство по доклиническим испытаниям лекарственных
препаратов на местную переносимость
Содержание
Сводное резюме .........................................................................................................................................3
1. Введение (предпосылки)..................................................................................................................3
2. Сфера применения............................................................................................................................3
3. Правовая основа................................................................................................................................3
4. Общие вопросы испытаний на местную переносимость...........................................................4
5. Вопросы проведения in vitro испытаний на местную переносимость.....................................4
6. Вопросы дизайна in vivo испытаний на местную переносимость ............................................5
6.1. Частота и продолжительность введения...................................................................................5
6.2. Обратимость ................................................................................................................................5
6.3. Испытуемый препарат................................................................................................................5
6.4. Выбор дозы..................................................................................................................................5
6.5. Благополучие животных.............................................................................................................5
6.6. Путь введения..............................................................................................................................5
6.7. Оценка результатов.....................................................................................................................6
7. Процедуры испытания при отдельных путях введения............................................................6
7.1. Испытание на офтальмопереносимость....................................................................................6
7.2. Испытание на кожную переносимость......................................................................................7
7.3. Трансдермальные системы.........................................................................................................7
7.4. Испытание на переносимость при парентеральном введении................................................8
7.5. Сенсибилизирующий потенциал ...............................................................................................8
8. Оценка фотобезопасности лекарственных препаратов.............................................................8
Ссылки........................................................................................................................................................8

3. 3
Сводное резюме
Настоящий документ содержит рекомендации по разработке и оценке лекарственных препаратов,
которые вступают или могут вступить в контакт с различными участками организма человека в ходе
стандартного клинического применения, а также при непреднамеренном введении.
В целях как можно большего сокращения числа животных испытания на местную переносимость,
по возможности, следует проводить в составе других токсикологических исследований, поэтому в
последние необходимо включать соответствующие конечные точки. Проведение
«самостоятельных» исследований местной переносимости, в целом, не рекомендуется. Проводить
отдельные исследования вспомогательных веществ при имеющихся данных клинической
безопасности, в целом, не требуется.
1. Введение (предпосылки)
Доклинические испытания на местную переносимость направлены на обоснование экспозиции
лекарственного препарата у человека (как фармацевтической субстанции, так и вспомогательных
веществ) при его вступлении в контакт с организмом после клинического применения. Дизайн
доклинического исследования должен быть направлен на нахождение различий в физических
последствиях введения, например, местная травма после инъекции или чисто физико-химическое
действие препарата вследствие местных токсикологических или фармакодинамических эффектов.
Проводить отдельные исследования вспомогательных веществ с ранее полученными данными
клинической безопасности, в целом, не требуется.
В соответствие с Директивой 2010/63/EU о защите животных, используемых в научных целях, по
возможности, следует использовать научно приемлемый метод или стратегию испытаний, не
предполагающую использования живых животных. Если законодательством Союза альтернативные
методы не предусмотрены, то число животных можно сократить путем использования других
методов и стратегии испытаний, предполагающей замену, сокращение и совершенствование
использования животных. Перед проведением доклинических исследований следует обратиться к
руководству по регуляторной приемлемости 3R-подходов к испытаниям.
Если в целях оценки местной переносимости при предполагаемом клиническом пути введения
требуется проведение исследований на животных, рекомендуется, по возможности, включать такую
оценку в состав исследований общей токсичности, а не проводить ее в качестве «самостоятельного»
исследования.
2. Сфера применения
Настоящий документ содержит рекомендации по доклиническим испытаниям на местную
переносимость для обоснования клинической разработки и регистрации лекарственных препаратов
для медицинского применения. Исследования примесей, опосредованных фармацевтическими
субстанциями и вспомогательными веществами, содержащимися в лекарственном препарате, или
экстрагированными или выделенными из системы контейнер/укупорка, напрямую в настоящем
руководстве не рассматриваются.
Принципы, изложенные в настоящем руководстве, применимы ко всем видам лекарственных
препаратов, включая биотехнологические лекарственными препараты и растительные препараты.
Вместе с тем, в отношении биотехнологических лекарственных препаратов следует также
обратиться к руководству ICH S6(R1).
3. Правовая основа
Настоящее руководство неразрывно связано с Директивой 2001/83/EC в действующей редакции, а
также всеми применимыми руководствами ICH и КМЛП. Руководство также применимо к досье на
клинические исследования в соответствии с регламентами ЕС.
В части содержания животных, помимо Директивы 2010/63/EU, необходимо учитывать Решение
Совета о Европейской конвенции по защите позвоночных животных (1999/575/EC).

4. 4
Все доклинические исследования необходимо проводить в соответствии с правилами надлежащей
лабораторной практики (GLP), предусмотренными Директивами 2004/9/EC и 2004/10/EC.
4. Общие вопросы испытаний на местную переносимость
Необходимо оценить местную переносимость лекарственного препарата в участках
непосредственного контакта, обусловленного способом его введения. Эту оценку, которая может не
требовать проведения in vivo испытаний, необходимо провести до начала первых исследований
любой лекарственной формы препарата у человека.
Кроме того, до введения препарата большого числа пациентов (например, клинические
исследования III фазы) необходимо в индивидуальном порядке оценить местную переносимость в
тех участках, которые могут вступать в контакт вследствие случайной или неизбежной экспозиции
препарата. Допускается представить обоснование отсутствия необходимости проведения in vivo
испытаний.
Участок введения может быть тем же органом или тканью, которая является терапевтической
мишенью (например, кожа — для наружно наносимых дерматологических препаратов, глаз — для
офтальмологических лекарственных препаратов), или он может находиться на удалении от
предполагаемой терапевтической мишени (например, трансдермальные пластыри, лекарственные
препараты, вводимые внутривенно (в/в)).
До проведения оценки всех доступных значимых данных о потенциальных нежелательных
реакциях вещества с помощью анализа весомости доказательств in vivo испытания проводить не
следует. К таким данным относятся физико-химические свойства препарата в его готовой форме,
литературные данные, результаты изучения одного или нескольких структурно родственных
веществ, а также результаты in vitro или ex vivo исследований с применением приемлемых методов
количественного определения (см. руководство по регуляторной приемлемости 3R-подходов к
испытаниям).
При внутривенном исследовании микродоз, подкрепленном данными токсичности при
пероральном введении (см. ICH M3R2), испытывать фармацевтическую субстанцию на местную
переносимость не требуется. Аналогично, при исследованиях микродоз с использованием других
путей введения и стандартных носителей, проводить испытание готовой формы на местную
переносимость, как правило, не требуется. Вместе с тем, если в исследовании микродоз будет
использоваться носитель, содержащий новые вспомогательные вещества, необходимо оценить
местную переносимость носителя и, при необходимости, изучить ее в соответствующем
исследовании, предпочтительно in vitro.
Для обоснования ограниченного введения человеку с помощью нетерапевтических путей
(например, однократное в/в введение при определении абсолютной биодоступности перорального
препарата), в целом, достаточно исследования местной переносимости с однократным введением у
одного подходящего вида животных. Если прогнозируемая системная экспозиция (AUC и Cmax) при
нетерапевтическом пути введения охватывается имеющимися токсикологическими данными,
конечные точки в исследовании местной переносимости допускается ограничить клиническими
признаками, а также макроскопическим и микроскопическим обследованием места применения.
Если состав готовой формы, используемый в испытании на местную переносимость, не совпадает с
планируемым клиническим составом, необходимо представить обоснование. Если в ходе
клинической разработки состав препарата претерпел изменение, чтобы определить необходимость
дальнейших испытаний, следует провести дополнительную оценку местной переносимости.
Изменение состава готовой формы, в целом, не требует проведения дополнительных испытаний,
если только концентрация фармацевтической субстанции не превышает ранее испытанные значения
или состав не подвергся существенным изменениям (например, введены новые вспомогательные
вещества).
5. Вопросы проведения in vitro испытаний на местную переносимость
При использовании in vitro методов необходимо учитывать международно валидированные и
регуляторно утвержденные методы ОЭСР, а также международно валидированные методы, пока не

5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097