Руководство по адъювантам в вакцинах для медицинского применения

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Тел. (44-20) 74 18 84 00, факс (44-20) 74 18 85 45
E-mail: mail@emea.eu.int www.ema.europa.eu
©EMA 2005. Воспроизведение и (или) дистрибуция настоящего документа допускается только в некоммерческих целях с разрешения EMA.
Европейское агентство по лекарственным средствам
Оценка лекарственных препаратов для медицинского
применения
Лондон, 20 января 2005 г.
EMEA/CHMP/VEG/134716/2004
КОМИТЕТ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ (КМЛП)
РУКОВОДСТВО ПО АДЪЮВАНТАМ В ВАКЦИНАХ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ
ОБСУЖДЕНИЕ В ЭГВ, РГБП, РГБ И РГЭ
январь 2003 г. — март
2004 г.
ПЕРЕДАЧА В КМЛП
март 2004 г.
ИЗДАНИЕ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ
март 2004 г.
КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ ЗАМЕЧАНИЙ
сентябрь 2004 г.
ОБСУЖДЕНИЕ В ЭГВ, РГБП И РГБ
сентябрь 2004 г. —
декабрь 2004 г.
ПЕРЕДАЧА В КМЛП
декабрь 2004 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП
январь 2005 г.
ВСТУПЛЕНИЕ В СИЛУ
июль 2005 г.

2. 2
СОДЕРЖАНИЕ
1. Введение......................................................................................................................................4
2. Сфера применения......................................................................................................................5
2.1. Вакцины .......................................................................................................................................5
2.2. Адъюванты...................................................................................................................................6
3. Качество ......................................................................................................................................6
3.1. Адъювант .....................................................................................................................................7
3.1.1. Описание..............................................................................................................................7
3.1.2. Производство.......................................................................................................................7
3.1.3. Описание свойств................................................................................................................7
3.1.4. Рутинные испытания...........................................................................................................7
3.1.5. Стабильность .......................................................................................................................8
3.2. Комбинация адъювант–антиген.................................................................................................8
3.2.1. Разработка и производство комбинации...........................................................................8
3.2.2. Описание свойств................................................................................................................8
3.2.3. Рутинные испытания...........................................................................................................8
3.2.4. Стабильность .......................................................................................................................8
3.2.5. Комбинации нескольких антигенов и адъювантов ..........................................................8
3.3. Готовый препарат........................................................................................................................9
4. Доклиническая разработка ........................................................................................................9
4.1. Проверка концепции...................................................................................................................9
4.2. Фармакокинетика........................................................................................................................9
4.3. Собственная токсичность адъюванта......................................................................................10
4.3.1. Местная переносимость....................................................................................................10
4.3.2. Индукция гиперчувствительности и анафилаксии ........................................................10
4.3.3. Пирогенность.....................................................................................................................10
4.3.4. Системная токсичность ....................................................................................................10
4.3.5. Репродуктивная токсичность ...........................................................................................11
4.3.6. Генотоксичность................................................................................................................11
4.3.7. Канцерогенность ...............................................................................................................11
4.3.8. Комбинация адъювантов ..................................................................................................11
4.4. Токсичность адъюванта в комбинации с предлагаемым антигеном....................................11
4.4.1. Местная переносимость....................................................................................................11
4.4.2. Исследования токсичности при многократном введении .............................................11
4.4.3. Описание свойств иммунного ответа..............................................................................12
5. Клиническая разработка..........................................................................................................12
5.1. Введение.....................................................................................................................................12
5.2. Предварительные исследования ..............................................................................................13
5.2.1. Влияние адъюванта на иммунный ответ.........................................................................13

3. 3
5.2.2. Исследования по подбору дозы .......................................................................................14
5.3. Подтверждающие исследования..............................................................................................14
5.3.1. Общие вопросы .................................................................................................................14
5.3.2. Потенциальные сценарии.................................................................................................15
5.3.3. Статистические аспекты...................................................................................................15

4. 4
1. ВВЕДЕНИЕ
Адъюванты (иммунопотенциаторы или иммуномодуляторы) на протяжении десятилетий
применяются для улучшения иммунного ответа на вакцинные антигены. Включение адъювантов в
состав вакцин направлено на усиление, ускорение и удлинение специфического иммунного ответа
вакцинного антигена до желаемого уровня. К преимуществам адъювантов относятся усиление
иммуногенности антигенов, модификация характера иммунного ответа, снижение требуемого
количества антигена для достижения успешной иммунизации, сокращение частоты требуемых
бустерных иммунизаций и улучшение иммунного ответа у пожилых и
иммунокомпрометированных вакцинируемых лиц. Некоторые адъюванты можно использовать с
целью оптимизации желаемого иммунного ответа, например, в отношении классов
иммуноглобулинов и индукции ответа цитотоксических или хелперных T-лимфоцитов. Кроме
того, определенные адъюванты можно использовать для стимуляции выработки антител
слизистыми оболочками.
Интерес к адъювантам вакцин резко возрос по нескольким причинам. Производители вакцин и
органы здравоохранения, например, ВОЗ, установили амбициозные цели по усилению действия
зарегистрированных вакцин и по разработке новых; в последние годы появились новые вакцины-
кандидаты для профилактики инфекционных, аллергических и аутоиммунных заболеваний, а
также для лечения рака и бесплодия. Во многих случаях в связи с низкой иммуногенностью таких
вакцин они требуют присутствия адъювантов. Новые достижения в области аналитической
биохимии, очистке макромолекул, технологии рекомбинантной ДНК и улучшенное понимание
иммунологических механизмов и патогенеза заболевания позволили улучшить техническую
основу разработки и применения адъювантов.
Адъюванты классифицируют по источнику их происхождения (естественный, синтетический и
эндогенный), механизму действия и физическим или химическим свойствам. в сноске 2
перечислены адъюванты, наиболее полно описанные в настоящее время.
Активность адъювантов объясняется множеством факторов, при достижение усиления иммунного
ответа на один антиген, как правило, невозможно экстраполировать на другой. Отдельные
антигены варьируют по своим физическим, биологическим и иммунологическим свойствам;
антигенам может требоваться различная поддержка со стороны адъюванта. Адъюванты следует
выбирать, руководствуясь видом желаемого иммунного ответа, и включать их в состав вакцины
таким образом, чтобы достичь оптимального вида иммунного ответа с минимальными
нежелательными реакциями.
Основные механизмы, с помощью которых адъюванты оказывают свое действие: (i)
представление антигена, определяемое физическим строением внешней поверхности антигена; (ii)
захватом комплекса антиген–адъювант; (iii) распределением (нацеленным на определенные
клетки); (iv) иммунопотенциацией/иммуномодуляцией, проявляющейся активностью, которая
регулирует как количественные, так и качественные аспекты формирующегося иммунного ответа;
(v) защита антигена от деградации и элиминации.
Механизм действия адсорбентов и дисперсных адъювантов, как правило, включает представление
антигена иммунной системе, тогда как микробные, синтетические и эндогенные адъюванты
напрямую стимулируют или модулируют иммунную систему. Помимо участия в представлении
антигена иммунной системе, механизм действия эмульсий заключается в обеспечении медленного
высвобождения антигена и защите его от быстрой элиминации. Репозиторные (депонирующиеся)
адъюванты, такие как минеральные соли, приводят к образованию очага воспаления в месте
введения, который может привести к синтезу провоспалительных цитокинов и стимуляции
врожденного иммунитета, необходимого на первых стадиях иммунного ответа.
В связи с этим оценка качества вакцины с адъювантом охватывает такие аспекты, как
подтверждение совместимости адъюванта(ов) с антигенным(и) компонентом(ами),
содержащим(и)ся в вакцине, подтверждение правильной и постоянной ассоциации антигена с
адъювантом, подтверждение того, что на протяжении всего срока годности не возникает
существенной диссоциации, степень ассоциации на протяжении срока годности, влияние
адъюванта на способность количественно определять компоненты вакцины, ее биохимическую
чистоту и пирогенность. Примером ассоциации является адсорбция, характерная для гелей
алюминия гидроксида, гелей алюминия фосфата, гелей кальция фосфата и

5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097