[Data requirements for intravenous liposomal products developed with reference to an innovator liposomal product] Пояснительное письмо по требованиям к данным для внутривенных липосомальных препаратов, разрабатываемых по аналогии инновационного липосомального препарата

1. 7 Westferry Circus ● Canary Wharf ● Лондон Е14 4HB ● Соединенное Королевство
Телефон +44 (0)20 7418 8400, факс +44 (0)20 7418 8416
E-mail: mail@eme.europa.eu Веб-сайт www.ema.europa.eu Агентство Европейского Союза
© Европейское агентство по лекарственным средствам, 2013 г. Воспроизведение допускается только со ссылкой на источник.
21 февраля 2013 г.
EMA/CHMP/806058/2009/Rev. 02
Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (КМЛП)
Пояснительное письмо по требованиям к данным для
внутривенных липосомальных препаратов, разрабатываемых по
аналогии инновационного липосомального препарата
Окончательное
Проект согласован ФКРГ1 июнь 2011 г.
Утверждение КМЛП для издания для обсуждения 21 июля 2011 г.
Завершение обсуждения (конечный срок подачи замечаний) 31 января 2012 г.
Проект пересмотра 01, отражающий внешние комментарии согласован
докладчиками
апрель 2012 г.
Издание для обсуждения проекта пересмотра 01 в ФКРГ, РГК, РГБ,
ФнРГ, ОНКРГ и проектной группе по нанопрепаратам
16 апреля 2012 г.
Пересмотренный проект согласован Рабочей группой по
биоаналогичным лекарственным препаратам (РГБА)
22 июня 2012 г.
Завершение обсуждения в рабочих группах 12 сентября 2012 г.
Проект пересмотра 02 согласован ФКРГ 24 октября 2012 г.
Проект пересмотра 02 согласован группой по преемственности
руководств
28 января 2013 г.
Утверждение КМЛП 21 февраля 2013 г.
Ключевые слова Внутривенные липосомы, сопоставимость, фармацевтические
качество, фармакокинетика, доклинические и клинические
исследования, EMA, КМЛП
1
РГК принимала участие в дискуссии и согласовала проект.

2. 2
Содержание
1. Введение..............................................................................................................................................3
2. Сфера применения............................................................................................................................4
3. Обсуждение.........................................................................................................................................4
3.1. Фармацевтическое качество.......................................................................................................4
3.1.1. Описание фармацевтических свойств...............................................................................5
3.1.2. Проверка фармацевтической сопоставимости .................................................................6
3.1.3. Фармацевтическая разработка препарата заявителя........................................................7
3.2. Доклинические и клинические требования ..............................................................................7
3.2.1. Общие аспекты....................................................................................................................7
3.2.2. Методы анализа...................................................................................................................8
3.2.3. Доклинические исследования ............................................................................................8
3.2.4. Клинические исследования ..............................................................................................10
4. Заключение.......................................................................................................................................12
Глоссарий..................................................................................................................................................13

3. 3
1. Введение
Разработка систем доставки лекарственных препаратов в целях улучшения болезнь-специфичной
доставки, контроля скорости высвобождения фармацевтической субстанции и (или) получения
лекарственной формы, подходящей для клинического применения, остается желанной целью.
Одной из стратегий является инкапсуляция фармацевтической(их) субстанции(й),
находящей(их)ся в водной фазе, в липосому, или включение ее(их) в липидные компоненты или
связывание с ними. В классическом определении липосомы — это искусственно созданные
везикулы, состоящие из одного или нескольких концентрических липидных бислоев, включающих
в себя одну или несколько водных камер (компартментов). К ним относятся моно- и
многоламеллярные липосомы, мультивезикулярные липосомы, липосомы, покрытые полимерной
оболочкой.
В любом препарате часть фармацевтической субстанции может находиться вне липосом — в
свободной форме в основном растворе.
Ранние парентеральные липосомальные препараты проявляли ряд критических
фармакокинетических свойств, включая быстрое распознавание и элиминацию моноцитарно-
фагоцитарной системой (МФС) и преждевременное высвобождение фармацевтической
субстанции (нестабильность). Также установлено, что такие физико-химические свойства
липосом, как размер частиц, жидкостность мембраны, поверхностный заряд и состав, являются
значимыми факторами подобного поведения in vivo. Свойства некоторых препаратов улучшались
после добавления стеролов (например, холестерина), уменьшения размера и модификации
поверхности с помощью ковалентного связывания с полимерами (например, полиэтиленгликолем
[ПЭГ]).
В противоположность препаратам, фармацевтическая субстанция которых представляет собой
простой раствор, липосомальным лекарственным препаратам присущи зависящие от состава и
процесса производства характеристики распределения после внутривенного введения, вследствие
чего схожие плазменные концентрации могут не коррелировать с терапевтической активностью.
Даже в случаях явно идентичного состава, вариации в производстве и технологии контроля
препарата и процесса могут приводить к различной терапевтической активности препаратов.
Исчерпывающая характеристика стабильности и фармакокинетики (включая тканевое
распределение) нового липосомального препарата является залогом безопасного и эффективного
применения. Это обусловлено тем, что различия между препаратом заявителя и оригинальным
препаратам в части этапов процесса производства и состава могут значимо сказаться на
эффективности/безопасности вследствие изменения взаимодействия липосома–клетка и на
характеристиках распределения липосом, которые невозможно обнаружить с помощью
стандартной проверки биоэквивалентности. При составлении программы доклинических и
клинических исследований липосомальных препаратов, разрабатываемых в качестве аналогов
конкретного оригинального препарата, следует учитывать цели разработки последнего, а также
данные, обосновывающие его применение.
Липосомальный препарат сравнения, используемый в исследованиях сопоставимости, должен
быть зарегистрирован в ЕЭС; его следует использовать в качестве контроля во всех предлагаемых
фармацевтических испытаниях по описанию свойств, а также опорных доклинических и
клинических исследованиях сопоставимости.
В настоящем документе рассматриваются принципы оценки липосомальных препаратов,
разрабатываемых по аналогии с оригинальным липосомальным препаратом, однако в нем
отсутствует требование к выбору какой-либо конкретной аналитической, доклинической или
клинической стратегии.
Руководства ICH и ЕС
Настоящее пояснительное письмо неразрывно связано со следующими документами:
 Директива 2001/83/EC в действующей редакции
 Часть II Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции

4. 4
 Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам (CHMP/437/04)
 Дополнение II к Руководству по валидации процесса производства (CHMP/QWP/848/99 и
EMEA/CVMP/598/99) «Нестандартные процессы» (CPMP/QWP/2054/03)
 Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в
качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: вопросы качества
 ICH Q5E: сопоставимость биотехнологических/биологических препаратов
 ICH S6: Доклиническая оценка безопасности биотехнологических лекарственных препаратов
(CPMP/ICH/302/95)
 ICH E9: Статистические принципы клинических исследований (CPMP/ICH/363/96)
 ICH E10: Выбор контрольной группы для клинических исследований и связанные с ним
вопросы и Руководство по выбору границы не меньшей эффективности (CPMP/EWP/2158/99)
 Руководство по выбору между превосходством и не меньшей эффективностью
(CPMP/EWP/482/99)
 Руководство по изучению биоэквивалентности (CPMP/EWP/QWP/1401/98, rev 1 corr *)
2. Сфера применения
Настоящее пояснительное письмо направлено на содействие получению необходимых данных по
качеству, доклиническим и клиническим исследованиям, требуемых для обоснования регистрации
внутривенных липосомальных препаратов, разрабатываемых в качестве аналогичных
оригинальному липосомальному препарату. В связи с этим настоящий документ должен
способствовать принятию решения по следующим вопросам:
 фармацевтическим данным, необходимым для подтверждения сопоставимости исследуемого
препарата по отношении к препарату сравнения или после изменения липосомального
препарата в целях обоснования сопоставимой безопасности и эффективности;
 необходимости проведения доклинических и клинических исследований и обстоятельств,
позволяющих избежать проведения определенных исследований;
 вопросам дизайна релевантных доклинических исследований in vivo и потенциальной роли
in vitro моделей.
Принципы, изложенные в настоящем пояснительном письме, также могут быть применимы к
другим новым видам «липосомально-подобных» и везикулярных препаратов, которые могут
находиться в разработке, включая вводимые путями, отличными от внутривенного. Системы на
основе фосфолипидов, в которых не затрагивается высвобождение фармацевтической субстанции,
т.е. в которых липидная система служит лишь растворителем фармацевтической субстанции, не
подпадают под эту категорию и находятся вне сферы применения настоящего документа.
3. Обсуждение
3.1. Фармацевтическое качество
Критические показатели качества липосомальных препаратов могут оказывать большое влияние
на фармакокинетические (ФК) и фармакодинамические (ФД) свойства in vivo, в связи с чем в той
или иной степени может возникать часть или все из нижеперечисленного:
 скорость высвобождения фармацевтической субстанции из липосом может влиять на ФК и ФД
и, таким образом, на профиль безопасности и эффективности лекарственного препарата;
 «пойманная в ловушку» фармацевтическая субстанция может не обладать биологической
доступностью и быть защищена от деградации, а также от метаболизма при нахождении в
липосоме

5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097