[Requirements for clinical documentation for orally inhaled products (OIP) including the requirements for demonstration of therapeutic equivalence between two inhaled products for use in the treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) in adults and for use in the treatment of asthma in children and adolescents] Руководство по требованиям к клинической документации перорально ингалируемых препаратов (ПИП), включая требования к подтверждению терапевтической эквивалентности двух ингаляционных препаратов для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у взрослых и для лечения бронхиальной астмы у детей и подростков

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK
Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 13
E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged
Европейское агентство по лекарственным средствам
Предрегистрационная экспертиза лекарственных
препаратов для медицинского применения
Лондон, 22 января 2009 г.
Ссылка на документ: CPMP/EWP/4151/00 Rev. 1
КОМИТЕТ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ (КМЛП)
РУКОВОДСТВО ПО ТРЕБОВАНИЯМ К КЛИНИЧЕСКОЙ ДОКУМЕНТАЦИИ
ПЕРОРАЛЬНО ИНГАЛИРУЕМЫХ ПРЕПАРАТОВ (ПИП), ВКЛЮЧАЯ
ТРЕБОВАНИЯ К ПОДТВЕРЖДЕНИЮ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ
ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ДВУХ ИНГАЛЯЦИОННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ
ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ
БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ (ХОБЛ) У ВЗРОСЛЫХ И ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ
АСТМЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
ОБСУЖДЕНИЕ В РАБОЧЕЙ ГРУППЕ ПО ЭФФЕКТИВНОСТИ
сентябрь 2000 г.
ПЕРЕДАЧА В КМЛП
январь 2002 г.
ИЗДАНИЕ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ
январь 2002 г.
КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ ЗАМЕЧАНИЙ
апрель 2002 г.
ОБСУЖДЕНИЕ В РАБОЧЕЙ ГРУППЕ ПО ЭФФЕКТИВНОСТИ
январь 2004 г.
ПЕРЕДАЧА В КПЛП
апрель 2004 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП
апрель 2004 г.
ВСТУПЛЕНИЕ В СИЛУ
октябрь 2004 г.
ПРОЕКТ ПЕРЕСМОТРА 1 СОГЛАСОВАН В РАБОЧЕЙ ГРУППЕ ПО
ЭФФЕКТИВНОСТИ
сентябрь 2007 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ ПЕРЕСМОТРА 1 КМЛП ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ
18 октября 2007 г.
КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ ЗАМЕЧАНИЙ
30 апреля 2008 г.
ПЕРЕСМОТР 1 СОГЛАСОВАН РАБОЧЕЙ ГРУППОЙ ПО
ЭФФЕКТИВНОСТИ
январь 2009 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП
22 января 2009 г.
ВСТУПЛЕНИЕ В СИЛУ
1 августа 2009 г.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА Руководство, перорально ингалируемые препараты

2. 2
РУКОВОДСТВО ПО ТРЕБОВАНИЯМ К КЛИНИЧЕСКОЙ ДОКУМЕНТАЦИИ
ПЕРОРАЛЬНО ИНГАЛИРУЕМЫХ ПРЕПАРАТОВ (ПИП), ВКЛЮЧАЯ
ТРЕБОВАНИЯ К ПОДТВЕРЖДЕНИЮ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ
ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ДВУХ ИНГАЛЯЦИОННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ
ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ
БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ (ХОБЛ) У ВЗРОСЛЫХ И ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ
АСТМЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
СОДЕРЖАНИЕ
Сводное резюме...........................................................................................................................................3
1. Введение (предпосылки) ....................................................................................................................3
2. Сфера применения ..............................................................................................................................3
3. Правовая основа ..................................................................................................................................3
4. Ингаляторы..........................................................................................................................................4
4.1 Аэрозольные дозирующие ингаляторы.....................................................................................4
4.1.1 Не управляемые дыханием (стандартные) аэрозольные дозирующие ингаляторы......4
4.1.2 Управляемые дыханием дозирующие ингаляторы..........................................................5
4.1.3 Спейсеры и удерживающие камеры..................................................................................5
4.2 Неаэрозольные дозирующие ингаляторы .................................................................................6
4.3 Растворы и суспензии для небулайзера ....................................................................................6
4.4 Порошковые ингаляторы............................................................................................................7
4.5 Изучение нескольких дозировок препарата .............................................................................8
4.6 Новые пропелленты и вспомогательные вещества..................................................................8
5. Фармацевтические свойства и потребность в клинической программе ........................................8
5.1 Новые фармацевтическая субстанция.......................................................................................8
5.2 Изученная фармацевтическая субстанция................................................................................8
6. Клиническая разработка.....................................................................................................................9
6.1 Поступление в легкие .................................................................................................................9
6.1.1 Фармакокинетические исследования ..............................................................................10
6.1.2 Визуализирующие исследования.....................................................................................11
6.2 Фармакодинамические исследования .....................................................................................11
6.2.1 Общие вопросы подтверждения терапевтической эквивалентности...........................11
6.2.2 Требования к клиническим исследованиям у пациентов с бронхиальной астмой .....12
6.2.3 Особенности подтверждения терапевтической эквивалентности отдельных
терапевтических классов..................................................................................................................13
7. Клинические исследования и изменение фармацевтических спецификаций .............................20
8. Хроническая обструктивная болезнь легких..................................................................................20
9. Дети и подростки...............................................................................................................................20
10. Безопасность новых вспомогательных веществ.............................................................................23
Определения ..............................................................................................................................................24
Перечень аббревиатур ..............................................................................................................................26

3. 3
СВОДНОЕ РЕЗЮМЕ
Настоящее руководство является пересмотром Руководства КМЛП по требования к клинической
документации на перорально ингалируемые препараты (ПИП), CPMP/EWP/4151/00. В нем
разъясняются требования к клинической документации на сокращенные досье перорально
ингалируемых препаратов и при изменении/расширении регистрационного досье, включая не
только препараты с одной фармацевтической субстанцией, но и комбинированные препараты, при
подтверждении терапевтической эквивалентности между двумя ингаляционными препаратами для
купирования приступов и базисной терапии бронхиальной астмы и обструктивной болезни легких
у взрослых, и купирования и лечения бронхиальной астмы у детей и подростков.
1. ВВЕДЕНИЕ (ПРЕДПОСЫЛКИ)
В настоящем руководстве описаны клинические требования к ингаляционным препаратам в
дополнение к фармацевтическим вопросам, изложенным в Руководстве КМЛП по
фармацевтическому качеству ингаляционных и назальных препаратов,
EMEA/CHMP/QWP/49313/2005 corr.
2. СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ
Действующие документах КМЛП, в которых содержатся клинические требования к разработке
ингаляционных препаратов: Руководство по клиническому изучению лекарственных препаратов
для лечения бронхиальной астмы (CPMP/EWP/2922/01) и Points to Consider on Clinical Investigation
of Medicinal Products in the Chronic Treatment of Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease
(COPD) (CPMP/EWP/562/98) — в первую очередь касаются разработки новых фармацевтических
субстанций. Настоящее руководство напрямую направлено на описание требований к
подтверждению терапевтической эквивалентности двух ингаляционных препаратов при
сокращенной регистрации и внесении изменений/расширении регистрационного досье,
применяемых для купирования и лечения взрослых пациентов с БА и (или) ХОБЛ и детей и
подростков с БА.
В настоящем руководстве описываются требуемые данные, которые часто зависят от
функциональных характеристик изделия, из которого ингалируется фармацевтическая субстанция.
В настоящем документе рассматриваются специальные вопросы, касающиеся изделий для
ингаляций, но оно может не содержать полных рекомендаций по каждому аспекту клинической
документации препарата. Если заявителем выбран подход, отличной от изложенного в настоящем
руководстве, ему целесообразно обратиться за научной консультацией.
Более глубоко рассматривая клиническую функциональность с позиций клинической
эффективности и безопасности препарата, вводимого посредством изделия для ингаляций,
необходимо знать его функциональные характеристики in vitro, в особенности зависимое от
потока распределение препарата по размеру частиц, поскольку оно оказывает некоторое влияние
на программу клинической разработки.
Настоящее руководство значимо для следующих лекарственных форм, т.е. лекарственных
препаратов, вводимых посредством:
 аэрозольных дозирующих ингаляторов (т.е. не управляемых дыханием аэрозольных
дозирующих ингаляторов),
 управляемых дыханием дозирующих ингаляторов,
 аэрозольных дозирующих ингаляторов со спейсерами или удерживающими камерами,
 неаэрозольных дозирующих ингаляторов,
 растворов и суспензий для ингаляций,
 порошковых ингаляторов с резервуаром и дозирующим механизмом или предварительно
дозированных.
3. ПРАВОВАЯ ОСНОВА

4. 4
Настоящее руководство неразрывно связано с введением и общими принципами, и частями I, II
Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции и Регламентом Комиссии (EC)
№ 1085/20031
. В частности, настоящее руководство следует рассматривать как дополняющее
следующие действующие руководства КМЛП:
 EMEA/CHMP/QWP/49313/2005corr: Руководство по фармацевтическому качеству
ингаляционных и назальных препаратов;
 CPMP/EWP/239/95: Клинические требования к наносимым местно препаратам местного
действия, содержащим известные компоненты;
 CPMP/180/95: Guideline for PMS Studies for Metered Dose Inhalers with New Propellants;
 CPMP/EWP/240/95 Rev.1: Руководство по клинической разработке комбинированных
лекарственных препаратов;
 CPMP/III/5378/93-Final: Note for Guidance: Replacement of Chlorofluorocarbons (CFCs) in
Metered Dose Inhalation Products;
 CPMP/ICH/363/96: Статистические принципы клинических исследований;
 CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1: Руководство по изучению биоэквивалентности;
 CPMP/ICH/364/96: Выбор контрольной группы для клинических исследований и связанные с
ним вопросы;
 EMEA/CPMP/EWP/2158/99: Выбор границы не меньшей эффективности (данное руководство
упоминается в связи с тем, что в нем содержится обсуждение границ не меньшей
эффективности и оно содействует выбору границ эквивалентности).
Может потребоваться обратиться к действующим руководствам КМЛП, упомянутым в первом
абзаце раздела 2, в которых главным образом рассматриваются требования к разработке новых
фармацевтических субстанций.
4. ИНГАЛЯТОРЫ
Аэрозольные и неаэрозольные дозирующие ингаляторы, порошковые ингаляторы и небулайзеры
имеют различный зависимый от потока профиль поступления в легкие. Работа с этими изделиями
и обусловленные ей предпочтения пациентов различаются. В связи с этим ниже рассмотрены
некоторые общие вопросы, касающиеся требований к описанию свойств in vitro и клинической
документации этих изделий.
4.1 Аэрозольные дозирующие ингаляторы
4.1.1 Не управляемые дыханием (стандартные) аэрозольные дозирующие ингаляторы
Не управляемые дыханием (стандартные) аэрозольные дозирующие ингаляторы (АДИ, non-breath-
operated (standard) pressurised metered dose inhalers (pMDIs)) содержат различные пропелленты и
другие вспомогательные вещества и могут использоваться в различных системах доставки, каждая
из которых может приводить к различным клиническим исходам. Стандартные АДИ требуют
координации между приведением изделия в действе и вдохом; управляемые дыханием (breath-
operated) изделия и использование совместно с АДИ спейсеров снижает потребность в такой
координации. Все АДИ должны поставляться вместе со спейсерами, ими необходимо всегда
располагать при использовании АДИ ребенком (см. раздел 4.1.3 ниже). В досье, подаваемое в
обоснование регистрации всех подобных препаратов, необходимо включить надлежащие данные,
обосновывающие использование конкретного именованного (коммерческого) спейсера вместе с
АДИ, содержащим определенную фармацевтическую субстанцию или определенную комбинацию
фармацевтических субстанций (см. также раздел 4.1.3).
1
Утратил силу, заменен Регламентом (EC) № 1234/2008 в действующей редакции.

5. 5
4.1.2 Управляемые дыханием дозирующие ингаляторы
Для инициации работы управляемого дыханием ингалятора (УДИ, breath-operated inhaler (BOI))
необходимо развить минимальную пиковую объемная скорость вдоха (ПОСвд), а, если пациенту не
удается развить такую минимальную ПОСвд, ингалятор не сработает. В связи с этим клиническая
программа должна содержать данные о требуемой для инициации работы УДИ ПОСвд (эти данные
можно получить с помощью изделия-плацебо) и анализ тех групп пациентов, которые в норме
способны развить достаточную ПОСвд для инициации работы изделия, и тех групп пациентов, у
которых могут возникнуть затруднения (например, пациенты с тяжелой обструкцией дыхательных
путей, пациенты с острыми приступами БА, маленькие дети и т.д.).
В целях убеждения назначающего препарат лица, что препарат назначается и применяется
подходящими группами пациентов, необходимо должным образом исследовать соответствующие
группы пациентов и впоследствии четко их описать.
Препаратом сравнения для УДИ может служить соответствующий АДИ.
Некоторые ингаляторы приводятся в действие двумя способами: ручным и управляемым
дыханием. В листке-вкладыше необходимо дать объяснение пациентам, использующим такие
ингаляторы, как распознать неправильную ручную или управляемую дыханием ингаляцию, а
также — когда может потребоваться переход с одного метода приведения изделия в действие на
другой. Оба способа работы необходимо сравнить по параметрам, описанным ниже (см раздел 5),
чтобы определить, имеется ли потребность в клинических данных для обоснования каждого
способа ингаляции.
4.1.3 Спейсеры и удерживающие камеры
Эффективные спейсеры улучшают ингаляции, осуществляющих с помощью не управляемых
дыханием (стандартных) АДИ, и снижают количество лекарственного препарата, осевшего во рту
и глотке, которое впоследствии проглатывается. Использование спейсера, в принципе,
рекомендуется всем пациентам, но особенно тем, которым сложно координировать приведение
АДИ в действие со вдохом (например, детям и пожилым), а также пациентам, применяющим
ингаляционные глюкокортикостероиды.
Спейсеры, как правило, улучшают поступления в легкие. Однако функционирование конкретного
спейсера с разными фармацевтическими субстанциями может различаться, и, аналогично,
конкретная фармацевтическая субстанции, заключенная в конкретный АДИ, может вести себя
различно при ее ингаляции посредством различных спейсеров. Распределение фармацевтической
субстанции и ответ на нее нельзя считать эквивалентным при использовании другого спейсера или
использовании другого АДИ с тем же спейсером. В рамках разработки АДИ следует всегда
предусматривать испытание, по меньшей мере, одного конкретного именованного
(коммерческого) спейсера для использования с конкретным АДИ, содержащим конкретную
фармацевтическую субстанцию. Данный спейсер должен подходить целевой популяции
пациентов.
Свойства спейсера зависят от объема и материала удерживающей камеры, электростатических
свойств внутренней поверхности камеры и способа использования изделия. Следовательно,
необходимо провести испытание in vitro, подготовив спейсер и установив аппарат клинически
значимым образом, что может оказывать влияние на функциональные характеристики препарата,
например, делая паузу между приведением изделия в действие и ингаляцией с целью стимуляции
обычного дыхания (если доза не полностью эвакуировалась за один вдох) и
промывая/подготавливая спейсер до и после использования в соответствии с инструкциями
производителя спейсера.
Если все собранные в рамках программы разработки данные получены в отношении препарата,
вводимого посредством АДИ вместе с одним или более охарактеризованными спейсерами,
препарат допускается регистрировать для применения лишь при использовании вместе с
конкретным(и) именованным(и) спейсером(ами).
Если препарат подлежит введению как с помощью спейсера, так и без него, применение одного
лишь препарата, а также препарата совместно со спейсером необходимо обосновать с помощью
надлежащих in vitro или in vitro и клинических исследований (см. разделы 5 и 6). Если эти данные

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097