[Guideline on Xenogeneic Cell-based Medicinal Products] Руководство по лекарственным препаратам на основе ксеногенных клеток

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Тел. +44 (0)20 7418 8400, факс +44 (0)20 7418 8613
E-mail: mail@eme.europa.eu www.ema.europa.eu
© EMA, 2006 г. Воспроизведение и (или) дистрибуция допускается только в некоммерческих целях с уведомления EMA.
Европейское агентство по лекарственным средствам
Лондон, 22 октября 2009 г.
EMEA/CHMP/CPWP/83508/2009
КОМИТЕТ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ (КМЛП)
РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ НА ОСНОВЕ
КСЕНОГЕННЫХ КЛЕТОК
Проект согласован Рабочей группой по биологическим препаратам октябрь 2008 г.
Проект согласован Рабочей группой клеточным препаратам январь 2009 г.
Обсуждение в Комитете по препаратам для передовой терапии
(КПТ)
январь 2009 г.
Утверждение КМЛП для внешнего обсуждения 19 февраля 2009 г.
Издание для внешнего обсуждения (6 месяцев) 27 февраля 2009 г.
Завершение консультаций (конечный срок подачи замечаний) 31 августа 2009 г.
Утверждение КПТ и КМЛП 22 октября 2009 г.
Дата вступления в силу 1 января 2010 г.
Настоящее руководство заменяем собой руководство по «Лекарственным препаратам для терапии
ксеногенными клетками» (CPMP/1199/02)
КЛЮЧЕВЫЕ
СЛОВА
Ксеногенный, клеточная терапия, качество, доклинический, клинический,
трансгенные животные

2. 2
РУКОВОДСТВО ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ НА ОСНОВЕ
КСЕНОГЕННЫХ КЛЕТОК
СОДЕРЖАНИЕ
1. Введение (предпосылки) ....................................................................................................................3
2. Сфера применения ..............................................................................................................................3
3. Правовая основа ..................................................................................................................................3
4. Основной текст руководства..............................................................................................................4
4.1. Анализ рисков..............................................................................................................................4
4.2. Вопросы качества и производства.............................................................................................4
4.2.1. Исходные материалы и сырье............................................................................................4
4.2.2. Производственный процесс................................................................................................9
4.2.3. Описание свойств и контроль качества.............................................................................9
4.2.4. Валидация процесса............................................................................................................9
4.2.5. Фармацевтическая разработка (состав).............................................................................9
4.2.6. Системы отслеживания и надзора ...................................................................................10
4.3 Доклинические испытания.......................................................................................................10
4.3.1 Фармакология....................................................................................................................10
4.3.2 Токсикология.....................................................................................................................11
4.3.3 Прочие токсикологические свойства ..............................................................................11
4.4. Клиническая разработка...........................................................................................................12
4.4.1. Общие аспекты..................................................................................................................12
4.4.2. Фармакодинамика .............................................................................................................12
4.4.3. Фармакокинетика..............................................................................................................12
4.4.4. Исследования по подбору дозы .......................................................................................13
4.4.5. Исследования клинической эффективности...................................................................13
4.4.6. Клиническая безопасность и вопросы общественного здоровья..................................13
4.5. Фармаконадзор и план управления рисками..........................................................................13
4.5.1. План наблюдения ..............................................................................................................14
4.5.2. Изучение близких контактов и обследование медицинских работников, вовлеченных
в терапию лекарственными препаратами на основе ксеногенных клеток...................................14

3. 3
1. ВВЕДЕНИЕ (предпосылки)
Терапия на основе ксеногенных клеток — это использование препаратов жизнеспособных
соматических клеток животных, должным образом приспособленных к (a) имплантации/инфузии
человеку или (b) экстракорпоральной терапии посредством соприкосновения (нечеловеческих)
клеток животных с жидкостями, тканями или органами человека. Основная функция —
восстановление функций клеток/тканей/органов. Генотип или фенотип клеток может быть
подвергнут модификации, посредством выделения, культивирования, наращивания,
фармакологического воздействия или комбинации с различными матрицами.
Настоящее руководство является дополнением к руководству по лекарственным препаратам на
основе клеток (EMEA/CHMP/410869/2006) и касается специальных требований, обусловленных
ксеногенными особенностями. Настоящей документ предназначен для освещения общих
принципов, которые следует учитывать при разработке и оценке препаратов на основе
ксеногенных клеток, не ограничивая при этом текущую медицинскую практику и применимое
национальное законодательство.
Основные выявленные на сегодняшний день научные и технические вопросы касаются
источников получения и испытания животных, производства, контроля качества, также
рассматривается доклиническая и клиническая разработка лекарственных препаратов на основе
ксеногенных клеток. Обсуждается вопросы общественного здоровья, и освещаются меры по
обеспечению надлежащего контроля инфекций, включая зоонозы. Эти общие принципы
применимы к различным препаратам на основе исходных материалов из тканей животных,
поскольку ключевой целью является обеспечение приемлемого качества и стандартизации
вводимого в оборот препарата и отсутствие его контаминации.
При клинической разработке этих препаратов необходимо учитывать дополнительные риски,
обусловленные лекарственными препаратами на основе ксеногенных клеток.
Уделяется внимание принципам обеспечения здоровья и благополучия животных в ходе
процессов получения ксеногенных материалов для производства лекарственных препаратов,
предназначенных для медицинского применения.
2. СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ
В настоящем руководстве рассматриваются научные требования к лекарственным препаратам на
основе ксеногенных клеток для медицинского применения.
Лекарственные препараты на основе ксеногенных клеток содержат в качестве фармацевтической
субстанции жизнеспособные клетки или ткани животных. Источником получения ксеногенных
материалов могут быть как нетрансгенные, так и трансгенные животные. Клетки животных также
могут быть подвергнуты генетической модификации.
Несмотря на то что жизнеспособные клетки животных, используемые в качестве сырья (например,
питающие клетки), и (или) ситуации, при которых возможна контаминация ксеногенным
материалом, находятся вне сферы применения настоящего руководства, к ним применимы
некоторые общие принципы, изложенные в нем.
Настоящее руководство предназначено для препаратов, проходящих процедуру регистрации.
Однако заявителям следует учитывать изложенные в нем принципы перед началом клинической
разработки.
3. ПРАВОВАЯ ОСНОВА
Настоящее руководство неразрывно связано с:
 Введением и общими принципами (4) и частью 4 Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в
действующей редакции;
 Регламентом (EC) № 1394/2007 о лекарственных препаратах для передовой терапии.

4. 4
 Директивой 2001/18/EC при получении клеток от генетически модифицированных животных.
4. ОСНОВНОЙ ТЕКСТ РУКОВОДСТВА
4.1. АНАЛИЗ РИСКОВ
Общие критерии рисков и принципы оценки рисков, определенные руководством по
лекарственным препаратам на основе клеток (EMEA/CHMP/410869/2006), также применимы к
лекарственным препаратам на основе ксеногенных клеток. Кроме того, следует учесть особые
опасения: медицинскому применению ксеногенных клеток/тканей препятствует несколько
затруднений, включая управление рисками передачи известных и неизвестных патогенов, но не
ограничивается ими. Важно отметить, что существует потенциальный риск появления в общей
популяции новых инфекционных заболеваний за счет их адаптации у иммунодепрессивного
хозяина. Профилактика и преодоление риска иммунологического отторжения клеток/тканей
животных вопрос будущего, поэтому возникают затруднения с долгосрочным поддержанием
выживаемости и функций ксеногенных клеток. Использование иммунодепрессивной терапии
несет существенные риски, обусловленные ослаблением защитных механизмов хозяина. Частью
оценки рисков должно быть выяснение наличия или отсутствия барьеров, изолирующих клетки от
иммунной системы реципиента. Эти риски можно минимизировать посредством тщательного
выбора животных-доноров, воспроизводимым процессом производства, тщательным
доклиническим и клиническим изучением и мониторингом, а также программой управления
рисков, включая инфекционных агентов.
Более того, имеется неопределенность относительно способности введенных клеток/тканей
обеспечивать желаемую функцию в течение необходимого срока применения. Необходимо
документировать риски на всех стадиях процедуры, начиная с отбора животных-доноров и
заканчивая введением препарата.
На оценку пользы и рисков ксеногенных лекарственных препаратов у отдельного пациента влияют
доступные терапевтические альтернативы и серьезность состояний, подлежащих терапии.
Вследствие широты возможного применения in vivo и экстракорпорально и выбора видов
животных, оценку риска следует осуществлять на основании специфических характеристик
препарата. Однако риски терапии необходимо также оценить с позиций общественного здоровья и
экологии.
4.2. ВОПРОСЫ КАЧЕСТВА И ПРОИЗВОДСТВА
Три этапа производства препарата на основе ксеногенных клеток требуют особого рассмотрения:
 получение животных
 заготовка (экстракция органов/тканей или клеток)
 обработка
Заготовку и обработку ксеногенных материалов следует осуществлять в условиях, удаленных от
места содержания животных.
Производство фармацевтической субстанции начинается с момента получения производственной
площадкой, имеющей сертификат GMP, исходных материалов животного происхождения.
4.2.1. Исходные материалы и сырье
Исходными материалами препаратов на основе ксеногенных клеток могут служить различные
органы, ткани и клетки. Необходимо вести мониторинг и документировать состояние здоровья
животных. Особое внимание следует уделить органо-/тканеспецифичным патогенам, которые
могут представлять риск.
1. Отбор животных
Источниковыми видами животных могут служить животные, традиционное разводимые в целях
потребления или являющиеся лабораторными животными. Происхождение и получение

5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097