[Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence] Статистические подходы к установлению биоэквивалентности

1. Руководство для промышленности
Статистические подходы
к установлению биоэквивалентности
Департамент здравоохранения и социальных услуг США
Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам
Центр по оценке и изучению лекарственных средств (CDER)
Январь 2001 г.
BP

2. Руководство для промышленности
Статистические подходы
к установлению биоэквивалентности
Дополнительные копии доступны в:
Отделе по обучению и коммуникациям
Подразделения управления коммуникациями
Филиал информации о лекарствах, HFD-210
5600 Fishers Lane
Rockville MD 20857
(Тел) 301-827-4573
(Интернет) http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
Департамент здравоохранения и социальных услуг США
Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам
Центр по оценке и изучению лекарственных средств (CDER)
Январь 2001 г.
BP

3. Содержание
I. Введение...............................................................................................................................................4
II. Предпосылки .......................................................................................................................................4
A. Общие...............................................................................................................................................4
B. Статистические................................................................................................................................5
III. Статистическая модель...................................................................................................................5
IV. Статистические подходы к биоэквивалентности.........................................................................6
A. Средняя биоэквивалентность.........................................................................................................6
B. Популяционная биоэквивалентность ............................................................................................7
C. Индивидуальная биоэквивалентность...........................................................................................7
V. Дизайн исследования..........................................................................................................................8
A. Экспериментальный дизайн...........................................................................................................8
B. Размер выборки и выбывания ........................................................................................................9
VI. Статистический анализ.................................................................................................................10
A. Логарифмическое преобразование ..............................................................................................10
B Анализ данных...............................................................................................................................10
VII. Разное .............................................................................................................................................12
A. Исследования во множестве групп..............................................................................................12
B. Эффекты переноса ........................................................................................................................12
C. Вопросы выбросов ........................................................................................................................13
D. Разрыв непрерывности (Discontinuity) ........................................................................................14
Ссылки........................................................................................................................................................15
Приложение A ...........................................................................................................................................18
Приложение B ...........................................................................................................................................21
Приложение C ...........................................................................................................................................23
Приложение D ...........................................................................................................................................27
Приложение E............................................................................................................................................29

4. РУКОВОДСТВО ДЛЯ ПРОМЫШЛЕННОСТИ1
Статистические подходы
к установлению биоэквивалентности
Настоящее руководство отражает текущее видение Администрации по пищевым продуктам и
лекарственным средствам по данному вопросу. Оно не создает и не наделяет правами лиц и не
является обязательным для FDA или общественности. Допускается использовать альтернативный
подход, если он удовлетворяет требованиям соответствующих законов и регламентов.
I. ВВЕДЕНИЕ
Настоящее руководство содержит рекомендации для спонсоров и заявителей, намеревающихся (до
или после регистрации) использовать критерии эквивалентности в анализе исследований
биоэквивалентности (БЭ) in vivo или in vitro при проведении клинических исследований
(investigational new drug applications (IND)), регистрации оригинальных (new drug applications
(NDA)) и воспроизведенных лекарственных препаратов (abbreviated new drug applications (ANDA))
и внесении изменений в досье. В настоящем руководстве рассматриваются три подхода к
определению БЭ: в среднем, популяционный и индивидуальный. В нем освещаются способы
использования каждого из выбранных подходов. Настоящее руководство заменяет предыдущее
руководство FDA («Статистические процедуры исследований биоэквивалентности с
использованием стандартного перекрестного дизайна с двумя препаратами»), изданное в июле
1992 г.
II. ПРЕДПОСЫЛКИ
A. Общие
Требования к подаче данных по биодоступности (БД) и БЭ в рамках NDA, ANDA и внесении
изменений в досье, определения БД и БЭ, виды исследований in vivo, надлежащих для измерения
БД и установления БЭ содержатся в части 320 раздела 21 Свода федеральных регламентов (Code
of Federal Regulations, CFR). Настоящее руководство содержит рекомендации по выполнению
положений части 320 для всех лекарственных препаратов.
Биоэквивалентность, представляющая собой относительную биодоступность, включает
сопоставление исследуемого препарата (T) и препарата сравнения (R), при этом в зависимости от
проводимого сравнения в качестве T и R могут выступать лекарственная форма, которая поступит
в оборот, и материал, используемый в клинических исследованиях; воспроизведенный препарат и
списочный препарат сравнения; лекарственный препарат, измененный после регистрации, и
неизмененный лекарственный препарат соответственно. Несмотря на то что БД и БЭ тесно
связаны, сравнения в рамках исследования БЭ, как правило, основываются на (1) критерии, (2)
доверительном интервале для этого критерия и (3) заранее установленной границе БЭ. К
исследованиям БЭ также прибегают при расширении линейки препаратов, например, за счет
дополнительных дозировок, новых лекарственных форм (например, переходе с немедленного
высвобождения на пролонгированное) и новых путей введения. В таких случаях в целях
определения БЭ допускается использовать подходы, описанные в настоящем руководстве. Общие
подходы, рассматриваемые в настоящем руководстве, также могут быть полезны при оценке
фармацевтической эквивалентности и определении эквивалентности в рамках исследований
клинической фармакологии и других областях.
1
Настоящее руководство подготовлено Рабочей группой по популяционной и индивидуальной
биоэквивалентности Биофармацевтического координационного комитета Отдела фармацевтических наук
Центра по оценке и изучению лекарственных средств Администрации по пищевым продуктам и
лекарственным средствам (FDA).

5. B. Статистические
В руководстве по Статистическим процедурам исследований биоэквивалентности с
использованием стандартного перекрестного дизайна с двумя препаратами от июля 1992 г.
(руководство от 1992 г.) CDER рекомендовал, чтобы в рамках стандартного дизайна исследования
БЭ in vivo препараты T и R однократно или многократно назначались здоровым добровольцам по-
отдельности, со случайным распределением в одну из двух возможных последовательностей
назначения лекарственных препаратов. Руководство от 1992 г. также рекомендует, чтобы
статистический анализ фармакокинетических параметров, например, площади под кривой (AUC) и
максимальной концентрации (Cmax), основывался на процедуре, состоящей из двух односторонних
тестов в целях установления сопоставимости средних значений фармакокинетических
параметров, определяемых после применения препаратов T и R. Этот подход именуется
биоэквивалентностью в среднем и включает расчет 90 %-ного интервала для отношения средних
значений (популяционных геометрических средних) параметров препаратов T и R. В целях
подтверждения биоэквивалентности рассчитанный доверительный интервал не должен выходить
за пределы границы эквивалентности, определяемых обычно как 80–125 % для отношения
средних препаратов2
. Помимо этого общего подхода, в руководстве от 1992 г. содержатся
специальные рекомендации по (1) логарифмическому преобразованию фармакокинетических
данных, (2) методам оценки эффектов последовательности и (3) методам оценки выбросов (outlier
data).
Несмотря на то что в целях сравнения параметров БД в большинстве исследований БЭ
рекомендуется использовать БЭ в среднем, в настоящем руководстве описываются два новых
подхода, называемых популяционной и индивидуальной биоэквивалентностью. В некоторых
случаях для анализа исследований БЭ in vitro и in vivo целесообразно использовать эти новые
подходы3
. Подход БЭ в среднем основывается лишь на сравнении популяционных средних
искомых параметров БЭ, а не соответствующих дисперсий препаратов T и R. Метод «БЭ в
среднем» не предполагает оценку дисперсии взаимодействия субъект–препарат, т.е. вариации
различия между средними параметров для T и R среди субъектов. В противоположность подходы
популяционной и индивидуальной БЭ включают сравнения как средних, так и соответствующих
дисперсий. Подход популяционной БЭ оценивает внутрииндивидуальную вариабельность
препаратов T и R, а также взаимодействие субъект–препарат.
III. СТАТИСТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ
Статистические анализы данных исследований БЭ, как правило, основаны на статистической
модели для логарифмически преобразованных параметров БД (например, AUC и Cmax). Это модель
смешанных эффектов или двухэтапная линейная модель. Каждый субъект (j) теоретически дает
среднее для лог-преобразованного параметра БД для каждого из препаратов T и R (μTj
и μ 𝑅j
)
соответственно. Модель строится на том, что эти средние значения субъектов имеют
распределения с популяционными средними μT
и μR
и межиндивидуальными дисперсиями σBT
2
и
σBR
2
соответственно. Модель допускает корреляцию (ρ) между μTj
и μ 𝑅j
. Компонент дисперсии,
обусловленный взаимодействием субъект–препарат (Schall and Luus 1993) (σD
2
) соотносится с
этими параметрами следующим образом:
2
В отношении широкого круга препаратов в качестве критерия средней БЭ выбрана граница БЭ, равная 80–
125 % для отношения средних препаратов. В целом граница БЭ, равная 80–125 % основывается на
клиническом допущении, что исследуемый препарат с параметрами БД, находящимися вне этого диапазона,
не должен вводиться в оборот.
3
Дополнительные рекомендации по исследованиям in vivo представлены в руководстве FDA для
промышленности по Исследованиям биодоступности и биоэквивалентности лекарственных
препаратов для приема внутрь, «Общие положения». Дополнительные рекомендации по
исследованиям in vitro будут представлены в руководстве FDA для промышленности по Исследованиям
биодоступности и биоэквивалентности аэрозолей назальных и спреев назальных местного
действия, после его утверждения.

6. σD
2
= дисперсия (μTj
− μ 𝑅j
) = (σBT − σBR)2
+ 2(1 − ρ)σ 𝐵𝑇σBR Уравнение 1
Делается допущение, что для отдельного субъекта полученные данные лог-преобразованных
параметров БД являются независимыми наблюдениями, имеющими распределение со средними
μ 𝑇j
и μ 𝑅j
и внутрииндивидуальными дисперсиями σWT
2
и σWR
2
наблюдениями. Общие дисперсии
каждого препарата определяются как сумма внутри- и межиндивидуальных дисперсий (т.е. σTT
2
=
σWT
2
+ σBT
2
и σTR
2
= σWR
2
+ σBR
2
). При анализе данных перекрестных исследований в модель
включаются дополнительные параметры: влияние периода и последовательности.
IV. СТАТИСТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ
Общая структура критерия БЭ заключается в том, что необходимо подтвердить, что функция (Θ)
популяционных параметров не превышает определенное значение (θ). Используя терминологию
проверки статистических гипотез, это соответствует проверке гипотезы H0: Θ>θ против
альтернативы HA: Θθ на желаемом уровне значимости (как правило, 5 %). Отвержение нулевой
гипотезы H0 (т.е. демонстрация того, что оценка Θ статистически значимо меньше θ) приводит к
заключению о БЭ. Выбор Θ и θ в подходах: БЭ в среднем, популяционной и индивидуальной БЭ
различается.
Общая цель оценки БЭ заключается в сравнении лог-преобразованных значений параметра БД
после применения препаратов T и R. Согласно подробному описанию в Приложении A,
популяционный и индивидуальный подходы основаны на сравнении ожидаемого квадратичного
расстояния между препаратами T и R с ожидаемым квадратичным расстоянием между двумя
введениями препарата R. Препарат T считается приемлемым, если расстояние T–R существенно не
превышает расстояние R–R. В подходах популяционной и индивидуальной БЭ такое сравнение
представляет собой сравнении с дисперсией препарата сравнения и называется
масштабированием по вариабельности препарата сравнения (scaling to the reference variability).
Подходы популяционной и индивидуальной БЭ, но не подход БЭ в среднем, допускают два вида
масштабирования: относительно препарата сравнения (reference-scaling) и относительно
константы (constant-scaling). При масштабировании относительно препарата сравнения
используемый критерий масштабируется по вариабельности препарата R, что эффективно
расширяет границу БЭ для более вариабельных препаратов сравнения. Несмотря на общую
достаточность использование одного масштабирования относительно препарата сравнения может
неоправданно сузить границу признания БЭ для препаратов с низкой вариабельностью, но
широким терапевтическим диапазоном. В связи с этим в настоящем руководстве для
популяционного и индивидуального подхода к установлению БЭ рекомендуется смешанный
подход к масштабированию (см. разделы IV.B и C). При смешанном подходе к масштабированию,
если препарат сравнения высоко вариабелен, следует использовать критерий с масштабированием
относительно препарата сравнения, иначе — критерий с масштабированием относительно
константы.
A. Биоэквивалентность в среднем
Для БЭ в среднем рекомендуется следующий критерий
(μT − μR)2
≤ θA
2
Уравнение 2
где:
μT — популяционное среднее лог-преобразованных параметров препарата T
μR — популяционное среднее лог-преобразованных параметров препарата R
в соответствии с определениями раздела III.

7. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097