[Pharmacokinetic and clinical evaluation of modified-release dosage forms] Фармакокинетическая и клиническая оценка лекарственных форм с модифицированным высвобождением

1. 30 Churchill Place ● Canary Wharf ● Лондон Е14 5EU ● Соединенное Королевство
Телефон +44 (0)20 3660 6000, факс +44 (0)20 3660 5555
E-mail: mail@eme.europa.eu Веб-сайт www.ema.europa.eu Агентство Европейского Союза
© Европейское агентство по лекарственным средствам, 2014 г. Воспроизведение допускается только со ссылкой на источник.
20 ноября 2014 г.
EMA/CHMP/EWP/280/96
Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (КМЛП)
Руководство по фармакокинетической и клинической оценке
лекарственных форм с модифицированным высвобождением
(EMA/CPMP/EWP/280/96 Corr1)
Проект согласован Фармакокинетической рабочей группой октябрь 2012 г.
Утверждение КМЛП для издания для обсуждения 21 февраля 2013 г.
Завершение обсуждения (конечный срок подачи замечаний) 15 сентября 2013 г.
Согласовано рабочей группой 23 октября 2014 г.
Утверждение Комитетом 20 ноября 2014 г.
Вступление в силу 1 июня 2015 г.
Настоящее руководство заменяет собой Раздел II Руководства по пероральным и
трансдермальным лекарственным формам с модифицированным высвобождением
(фармакокинетическая и клиническая оценка (EMA/CPMP/EWP/280/96 Corr1)).
Ключевые слова Модифицированное высвобождение, пролонгированное высвобождение,
отсроченное высвобождение, трансдермальные системы доставки (СТД),
биоэквивалентность, фармакокинетика, биовейвер, растворение in vitro,
воспроизведенные препараты, пероральный, внутримышечный и
подкожный

2. Содержание
Сводное резюме .........................................................................................................................................4
1. Введение (предпосылки)..............................................................................................................4
1.1. Виды модифицированного высвобождения и лекарственных форм .........................................4
1.2. Основание разработки ....................................................................................................................5
1.2.1. Клиническое обоснование..........................................................................................................5
1.2.2. Вопросы применения и режима дозирования ..........................................................................6
2. Сфера применения........................................................................................................................6
3. Правовая основа и применимые руководства ........................................................................6
4. Регистрация лекарственных форм с модифицированным высвобождением новых
химических соединений ...........................................................................................................................7
4.1. Фармакокинетические исследования, требуемые для препарата с МВ нового химического
соединения для приема внутрь ..................................................................................................................7
4.1.1. Исследования влияния пищи на формы с модифицированным высвобождением для
приема внутрь..............................................................................................................................................8
4.2. Фармакокинетические исследования, требуемые для систем трансдермальной доставки
(СТД) нового химического соединения....................................................................................................8
4.3. Фармакокинетические исследования, требуемые для внутримышечных/ подкожных депо-
препаратов новых химических соединений .............................................................................................9
5. Регистрация препарата с модифицированным высвобождением, фармацевтическая
субстанция которого зарегистрирована в составе препарата с другой скоростью
высвобождения..........................................................................................................................................9
5.1. Фармакокинетические исследования ..........................................................................................10
5.1.1. Скорость и степень абсорбции, флуктуация...........................................................................11
5.1.2. Вариабельность .........................................................................................................................11
5.1.3. Пропорциональность дозы.......................................................................................................11
5.1.4. Факторы, влияющие на функциональные характеристики препарата с
модифицированным высвобождением....................................................................................................12
5.1.5. Прочие факторы, требующие учета.........................................................................................14
5.2. Терапевтические исследования....................................................................................................15
5.2.1. Освобождение от терапевтических исследований.................................................................15
5.2.2. Планирование клинических исследований.............................................................................16
6. Сокращенная регистрация форм с модифицированным высвобождением,
ссылающихся на форму с модифицированным высвобождением, находящуюся в обороте ...17
6.1. Препараты с пролонгированным высвобождением для приема внутрь..................................18
6.1.1. Исследования, в норме требуемые для подтверждения биоэквивалентности ....................18
6.1.2. Дозировка(и), подлежащая(ие) изучению...............................................................................19
6.2. Препараты с отсроченным высвобождением .............................................................................20
6.2.1. Исследования, в норме требуемые для подтверждения биоэквивалентности ....................21
6.2.2. Дозировка(и), подлежащая(ие) изучению...............................................................................21
6.2.3. Пролонгированное время нахождения в желудке..................................................................22
6.3. Препараты с многофазным модифицированным высвобождением.........................................22
6.3.1. Исследования, в норме необходимые для подтверждения биоэквивалентности................22
6.4. Внутримышечные/подкожные депо-препараты.........................................................................22
6.4.1. Исследования, в норме требуемые для подтверждения биоэквивалентности ....................22
6.4.2. Дозировка, подлежащая изучению..........................................................................................22
6.5. Системы трансдермальной доставки (СТД) ...............................................................................23

3. 6.5.1. Исследования, в норме необходимые для подтверждения биоэквивалентности................23
6.5.2. Дозировка, подлежащая изучению..........................................................................................24
6.6. Подход крайних вариантов ..........................................................................................................24
6.7. Новая дозировка зарегистрированного препарата с МВ...........................................................24
6.8. Оценка............................................................................................................................................24
6.8.1. Параметры, подлежащие анализу............................................................................................24
6.8.2. Оценка характеристик и критериев приемлемости................................................................25
6.9. Влияние алкоголя..........................................................................................................................27
6.10. Прочие факторы, требующие учета в исследованиях биоэквивалентности........................27
Определения.............................................................................................................................................27
Приложение I. Испытание сенсибилизации и раздражения трансдермальных препаратов ...29
Appendix II: in vivo skin adhesion Приложение II: кожная адгезия in vivo ...................................35
Appendix III: in vitro in vivo correlation Приложение III: in vitro in vivo корреляция................39
Приложение IV. Резюме рекомендации по проведению исследований при упрощенной
регистрации..............................................................................................................................................49

4. Сводное резюме
Основной целью настоящего руководства является характеристика исследований, необходимых
для изучения эффективности, безопасности, биофармацевтических и фармакокинетических
свойств препаратов с модифицированным высвобождением после приема внутрь,
внутримышечного и подкожного введения и трансдермальных лекарственных форм у человека и
отразить общие принципы планирования, проведения и оценки таких исследований. Пересмотр
Руководства по изучению биодоступности и биоэквивалентности (EWP/QWP/1401/98) явил
необходимость последующих корректировок. Помимо этого, руководство содержит обновленные
требования к системам трансдермальной доставки (СТД) и рекомендации по отдельным
препаратам с модифицированным высвобождением, например, внутримышечным/подкожным
депо-препаратам.
1. Введение (предпосылки)
1.1. Виды модифицированного высвобождения и лекарственных форм
Лекарственные формы с модифицированным высвобождением — это препараты, скорость и (или)
место высвобождения активного(ых) ингредиента(ов) которых отличаются от таковых
лекарственной формы с немедленным высвобождением, вводимой тем же путем. Такая
намеренная модификация достигается за счет особого состава и (или) методов производства. К
лекарственным формам с модифицированным высвобождением, охваченным настоящим
руководством, относятся лекарственные формы с модифицированным высвобождением для
приема внутрь, внутримышечного, подкожного введения и трансдермальные лекарственные
формы.
 Лекарственные формы с пролонгированным высвобождением: лекарственные формы с
пролонгированным высвобождением — это лекарственные формы с модифицированным
высвобождением, проявляющие длительное высвобождение по сравнению с таковым
лекарственной формы с немедленным высвобождением, вводимой тем же путем.
 Лекарственная форма с отсроченным высвобождением: высвобождение фармацевтической
субстанции из таких лекарственных форм с модифицированным высвобождением отложено на
определенный промежуток времени после введения или нанесения препарата. Последующее
высвобождение схоже с таковым лекарственной формы с немедленным высвобождением.
 Лекарственные формы с многофазным высвобождением:
o Двухфазное высвобождение: первая фаза высвобождения определяется быстрым
высвобождением части дозы, обеспечивающей терапевтическую концентрацию препарата
сразу после введения. Вторая фаза продленного высвобождения обеспечивает часть дозы,
необходимую для поддержания эффективной концентрации препарата в течение
продолжительного промежутка времени.
o Пульсирующее высвобождение: пульсирующее высвобождение направлено на доставку
порции высвобождаемой фармацевтической субстанции через определенные промежутки
времени.
 Многоединичный: многоединичная лекарственная форма содержит множество единиц,
например, пеллет или гранул, каждая из которых содержит вспомогательные вещества,
контролирующие высвобождение: например, в желатиновой капсуле или спрессованные в
таблетку.
 Одноединичный: одноединичные лекарственные формы состоят только из одной единицы,
например, осмотическая таблетка.
 Внутримышечные/подкожные депо-препараты: депо-инъекция — это, как правило,
препарат для подкожного или внутримышечного введения, высвобождающий свое активное
соединение непрерывно в течение определенного периода времени. К подкожным депо-
препаратам относятся имплантаты.

5.  Трансдермальные системы доставки (СТД): СТД или трансдермальный пластырь — это
гибкий фармацевтический препарат различного размера, содержащий одну или более
фармацевтических субстанций, подлежащий нанесению на неповрежденную кожу в целях
достижения системной доступности.
В зависимости от способа диспергирования фармацевтической субстанции в других
компонентах пластыря выделяют две основные разновидности систем трансдермальных
пластырей:
o Матричные системы с высвобождением, основанным на диффузии фармацевтической
субстанции.
o Резервуарные системы, содержащие особую жидкую камеру с фармацевтической
субстанцией, высвобождение которой контролируется мембраной.
1.2. Основание разработки
Разработка препарата с модифицированным высвобождением должна основываться на явной
клинической необходимости (например, повышение приверженности и (или) безопасности
пациентов) и на единстве физиологических, фармакодинамических и фармакокинетических
принципов.
Досье, подаваемое в обоснование заявления на регистрацию, должно содержать полное
обоснование:
 Физической формы изделия с модифицированным высвобождением и механизма
высвобождения;
 Выбора лекарственной формы с описанием in vitro и in vivo функциональных характеристик
препарата;
 Выбора содержания фармацевтической субстанции в единице лекарственной формы;
 Клинического обоснования новой лекарственной формы, в особенности в связи с
предлагаемыми показаниями к применению и режимом дозирования.
1.2.1. Клиническое обоснование
Лекарственная формы с пролонгированным высвобождением приемлема, если фармацевтическая
субстанция способна оказывать желаемый клинический эффект при ФК-профиле, отличающемся
от достигаемого при применении формы с немедленным высвобождением. Препарат с
пролонгированным высвобождением имеет ряд преимуществ над формой с немедленным
высвобождением. Например:
 сниженными колебаниями плазменной концентрации препарата, способными обеспечить
более продолжительные эффекты и (или) сниженную частоту и (или) интенсивность
нежелательных лекарственных реакций,
 меньшей частотой введения и, таким образом, потенциальным повышением приверженности
пациентов,
 непероральным путем введения (ВМ/ПК и СТД).
Форма с двухфазным модифицированным высвобождением целесообразна при необходимости
быстрого начала действия с последующим пролонгированным высвобождением.
Разработка лекарственной формы с отсроченным высвобождением целесообразна для защиты
фармацевтической субстанции от кислой среды желудка, для защиты желудка от
фармацевтической субстанции или если высвобождение фармацевтической субстанции
предусмотрено в определенном сегменте кишечника.
Разработка лекарственной формы с пульсирующим высвобождением целесообразна, когда
лечение требует коррекции на циркадный ритм имеющегося состояния или при необходимости
введения с низкой частотой, но для достижения эффективности необходим колеблющийся
профиль плазменной концентрации, характерный препарату с немедленным высвобождением.

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097