Требования к производству РФП. Лекция 2, Бочагин Ф.С.
1. Кафедра радиохимии
химического факультета
МГУ имени М.В. Ломоносова
Лекция 2
«Требования к производству и
контролю качества стерильных
РФП (Приложения 1 и 3 GMP) »
Бочагин Филипп Сергеевич
Ведущий специалист Отдела обеспечения качества
Завод «Медрадиопрепарат» филиал ФГУП «Федеральный
центр по проектированию и развитию объектов ядерной
медицины» ФМБА России
Info.bochagin@mail.ru
Дата 21 мая 2013 г.
1
2. Структура лекции
Производство радиофармацевтических препаратов
Приложение 3 «Производство
радиофармацевтических препаратов»
Приложение 1 «Производство стерильных
лекарственных средств»
Классификация чистых помещений и зон
Особенность требований
Планировочные решения
2
3. Производство радиофармацевтических
препаратов
На производство стерильных РФП распространяются:
Части I и II правил GMP
общие положения Приложения 3, гласят:
«Производство РФП должно быть организованно в соответствии с
правилами GMP, части I и II настоящего стандарта»
пункт 4 Приложения 3 гласит:
«Производитель готового РФП должен иметь описание технологического
процесса производства активной фармацевтической субстанции, готового ЛС и
указать, какие требования GMP (часть I и II) распространяются на различные
технологические операции/стадии»
Приложение 3
Приложение 1
пункт 6 Приложения 3 гласит:
«Производство РФП, предназначенных для парентерального введения, должно
выполняться в соответствии с требованиями, предъявляемыми к стерильности
таких препаратов с соблюдением, при необходимости, асептических условий
производства в соответствии с приложением 1»
Приложение 11
пункт 35 Приложения 3 гласит:
«… подлежат аттестации … системы с компьютерным управлением…
3
4. Приложение 3 «Производство
радиофармацевтических препаратов»
Областью применения является деятельность
промышленных предприятий, ядерных центров,
институтов и ПЭТ-центров по производству и контролю
качества:
радиофармацевтических препаратов;
радиофармацевтических препаратов для ПЭТ;
радиоактивных предшественников для
производства РФП;
радионуклидных генераторов.
4
5. Приложение 3 «Производство
радиофармацевтических препаратов»
Вид производства
Правила не
распространяются
Следует выполнять требования GMP. Части II и I (по мере
приближения стадии производства к готовому продукту
РФП
Продукция
реакторов и
циклотронов
Химический
синтез
Стадии
очистки
Переработка,
формирование,
упаковывание
(наполнение,
фасование)
Асептическое
производство или
финишная
стерилизация
РФП для ПЭТ
Продукция
реакторов и
циклотронов
Химический
синтез
Стадии
очистки
Переработка,
формирование,
упаковывание
(наполнение,
фасование)
Асептическое
производство или
финишная
стерилизация
Радиоактивные
предшественники
Продукция
реакторов и
циклотронов
Химический
синтез
Стадии
очистки
Переработка,
формирование,
упаковывание
(наполнение,
фасование)
Асептическое
производство или
финишная
стерилизация
Радионуклидные
генераторы
Продукция
реакторов и
циклотронов
Технологический процесс
Мишень и система передачи от циклотрона к установке синтеза могут рассматриваться как первая стадия
производства активных фармацевтических субстанций
5
6. Приложение 3 «Производство
радиофармацевтических препаратов»
Стерильные РФП разделяются на две группы:
препараты, подлежащие финишной
стерилизации, то есть стерилизации
в первичной окончательной упаковке;
препараты, не допускающие финишной
стерилизации, производство которых должно
быть организованно в асептических условиях.
6
7. Приложение 1 «Производство стерильных
лекарственных средств»
К производству стерильных ЛС предъявляются особые требования, которые
направлены на сведение к минимуму риска загрязнения: микроорганизмами,
частицами, пирогенами.
В связи с этим, производство стерильной продукции должно быть
организовано в чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для
обеспечения доступа персонала и перемещения оборудования и материалов.
Чистые зоны (помещения) при производстве стерильных ЛС подразделяются на
четыре типа:
А – локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск
для качества продукции, например, зоны наполнения, укупорки; зоны, где
ампулы и флаконы находятся в открытом состоянии и выполняются соединения
частей оборудования в асептических условиях. Как правило, в таких зонах
используется однонаправленный (ламинарный) поток воздуха со скоростью
0,36 - 0,54 м/с.
В – зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для
асептического приготовления и наполнения.
С и D – чистые зоны, предназначенные для выполнения менее ответственных
стадий производства стерильной продукции, например, мойки материалов и
приготовления растворов.
7
8. Приложение 1 «Производство стерильных
лекарственных средств»
Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты
окружающей среды в эксплуатируемом помещении (зоне) с целью сведения к
минимуму риска загрязнения продукта.
Примеры операций, выполняемых в зонах различных типов:
Зона
Примеры операций для продукции, подлежащей финишной
стерилизации
А
Наполнение продуктом, когда его нельзя подвергать риску загрязнения
С
Приготовление растворов, когда их нельзя подвергать риску загрязнения.
Наполнение продуктом
D
Приготовление растворов и подготовка первичной упаковки, материалов и др.
для последующего наполнения
Зона
Примеры операций для продукции асептического приготовления
А
Асептическое приготовление и наполнение
С
Приготовление растворов, подлежащих фильтрации
D
Операции с материалами после мойки
8
9. Классификация чистых помещений и зон
Зона
Максимально допустимое число частиц в 1 куб. м воздуха, при
размере частиц, равном или большем
в оснащенном состоянии
в эксплуатируемом состоянии
0,5 мкм
5,0 мкм
0,5 мкм
5,0 мкм
А
3 520
20
3 520
20
В
3 520
29
352 000
2 900
С
352 000
2 900
3 520 000
29 000
D
3 520 000
29 000
Не
регламентируется
Не
регламентируется
Оснащенное состояние – это состояние, в котором чистое помещение
построено и функционирует, технологическое оборудование полностью
укомплектовано, но персонал отсутствует.
Эксплуатируемое состояние – это состояние чистого помещения, в котором
технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с
заданным числом работающего персонала.
9
10. Классификация чистых помещений и зон
Микробные загрязнения чистых помещений и зон в эксплуатируемом состоянии
Зона
Рекомендуемые предельные значения микробного загрязнения
(указаны средние значения)
В воздухе,
КОЕ/куб. м
Седиментация на
чашку диаметром
90 мм, КОЕ за 4 ч.
Контактные
пластины
диаметром 55 мм,
КОЕ/пластина
Отпечаток
перчатки (5
пальцев),
КОЕ/перчатка
А
<1
<1
<1
<1
В
10
5
5
5
С
100
50
25
Не
регламентируется
D
200
100
50
Не
регламентируется
КОЕ - колониеобразующая единица.
Эксплуатируемое состояние – это состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование
функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала.
•
В асептическом производстве необходимо достаточно часто проводить
микробиологических контроль с использованием методов седиментации на чашке,
отбора проб в объеме воздуха и с поверхностей (смывы и контактные пластины).
•
Методы отбора проб не должны вносить помехи в защиту зоны.
10
11. Особенность требований
В закрытых автоматизированных системах, представляющих собой, как
правило, горячие камеры размещаются установки химического синтеза. Система
очистки, стерилизующей фильтрации «на линии» должна быть расположена
в зоне С. Асептические операции должны выполняться в зоне А.
До начала производства сборка стерильного оборудования и компонентов
(трубок, стерилизующих фильтров), укупорка и герметизация стерильных
флаконов должны выполняться в асептических условиях.
Допускается наносить маркировку на первичную упаковку (флакон, шприц)
до начала производства. На стерильные пустые закрытые флаконы может быть
нанесена маркировка с частичной информацией до операции наполнения, при
этом, стерильность не должна быть нарушена и не должно быть помех для
визуального контроля наполненных флаконов.
Некоторые РФП могут быть выпущены и использованы на основе оценки
документации на серию до завершения всех химических и микробиологических
испытаний.
В специальной инструкции должен быть определен порядок действий УЛ в
случае обнаружения несоответствия продукции требованиям спецификации
после отгрузки до истечения срока годности.
11
12. Особенность требований
Допускается выпускать некоторые РФП до завершения контроля качества.
Одновременное производство различных РФП в одной рабочей зоне
(защитном боксе, ламинарном боксе) не допускается (можно перепутать
материалы и есть риск перекрестного загрязнения радиоактивными
веществами).
Контроль проб может быть проведен не сразу после их отбора, чтобы
обеспечить требуемое снижение уровня активности.
При выборе и утверждении поставщика следует убедиться, что
поставляемые им материалы неизменно соответствуют требованиям
спецификаций.
Из каждой серии не расфасованной продукции должны быть отобраны
пробы (контрольные и архивные образцы), которые хранятся в течении 6
месяцев после истечения срока годности РФП.
Пробы исходных материалов, за исключением растворителей, газов и
воды, используемых в производстве, должны храниться не менее двух
лет после выпуска продукции.
12
