[Exocrine Pancreatic Insufficiency Drug Products – Submitting NDAs] Лекарственные препараты для лечения экзокринной недостаточности поджелудочной железы — подача NDA

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Тел. (44-20) 74 18 84 00, факс (44-20) 74 18 84 16
E-mail: mail@emea.europa.eu www.emea.europa.eu
© EMEA, 2008 г. Воспроизведение и (или) дистрибуция допускается только в некоммерческих целях с уведомления EMA.
Европейское агентство по лекарственным средствам
Экспертиза лекарственных препаратов для медицинского
применения
Лондон, 20 ноября 2008 г.
CHMP/EWP/18504/2006
КОМИТЕТ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ (КМЛП)
РУКОВОДСТВО ПО КЛИНИЧЕСКОЙ РАЗРАБОТКЕ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ
СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ
ПРОЕКТ СОГЛАСОВАН РАБОЧЕЙ ГРУППОЙ ПО
ЭФФЕКТИВНОСТИ
апрель 2007 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП ДЛЯ ИЗДАНИЯ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ 24 мая 2007 г.
ЗАВЕРШЕНИЕ КОНСУЛЬТАЦИЙ (КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ
ЗАМЕЧАНИЙ)
30 ноября 2007 г.
СОГЛАСОВАНИЕ РГЭ 15 октября 2008 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП 20 ноября 2008 г.
ВСТУПЛЕНИЕ В СИЛУ 1 июня 2009 г.
КЛЮЧЕВЫЕ
СЛОВА
Аллергическое заболевание, специфическая иммунотерапия, рекомендации,
аллергический риноконъюнктивит

2. 2
РУКОВОДСТВО ПО КЛИНИЧЕСКОЙ РАЗРАБОТКЕ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ
СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ
СОДЕРЖАНИЕ
Сводное резюме...........................................................................................................................................3
1. Введение...............................................................................................................................................3
2. Сфера применения ..............................................................................................................................4
3. Правовая основа ..................................................................................................................................4
4. Основной текст руководства..............................................................................................................4
4.1 Характеристики пациентов и отбор пациентов........................................................................5
4.1.1 Диагностика.........................................................................................................................5
4.1.2 Выбор пациентов.................................................................................................................5
4.1.3 Коморбидность....................................................................................................................6
4.2 Терапевтические средства, отличные от аллергенов...............................................................6
4.2.1 Сопутствующая терапия.....................................................................................................6
4.2.2 Терапия спасения ................................................................................................................6
4.3 Стратегия и дизайн клинических исследований ......................................................................6
4.3.1 Ранние исследования ..........................................................................................................6
4.3.2 Исследования по подбору дозы .........................................................................................6
4.3.3 Фармакокинетические/фармакодинамические исследования ........................................7
4.3.4 Подтверждающие исследования........................................................................................7
4.3.5 Пищевая аллергия .............................................................................................................13
4.3.6 Очищеныне аллергены (природные/рекомбинантные/синтетические пептиды)........13
4.3.7 Перекрестно реагирующие аллергены............................................................................14
4.3.8 Перекрестно нереагирующие аллергены ........................................................................14
4.3.9 Исследования сопоставимости ........................................................................................15
4.3.10 Различные пути введения.................................................................................................15
4.4 Эффективность в детской популяции .....................................................................................15
4.5 Безопасность..............................................................................................................................16
Определения и сокращения......................................................................................................................16
Ссылки........................................................................................................................................................17

3. 3
СВОДНОЕ РЕЗЮМЕ
В настоящем руководстве рассматриваются вопросы дизайна исследований, эффективности и
безопасности препаратов аллергенов (т.е. препаратов, фармацевтическими субстанциями которых
являются экстракты аллергенов, рекомбинантные аллергены, очищенные природные аллергены,
модифицированные аллергены и др.), разрабатываемых для целей специфической иммунотерапии
аллергических заболеваний (например, долгосрочного лечения и ведения аллергических
состояний, таких как риноконъюнктивит и аллергические реакции на укусы насекомых).
1. ВВЕДЕНИЕ
Общемировое повышение числа атопических заболеваний, таких как аллергический
ринит/риноконъюнктивит, аллергическая астма, объясняется факторами окружающей среды,
модулирующими генетическую предрасположенность, и естественным течением лежащего в
основе аллергического иммунного ответа. У пораженных лиц могут возникать иммуноглобулин E
(IgE)-опосредованная аллергическая сенсибилизация и последующие симптомы со стороны
различных систем органов после экспозиции окружающим аллергенам, преимущественно белкам
пыльцы растений, клещам, животным с шерстью, плесени, ядам насекомых и пище.
Такие долгосрочные стратегии, как профилактические меры и иммуномодулирующая терапия,
играют важную роль в дополнение к симптоматическому лечению, основанному на
фармакотерапии. Специфическая иммунотерапия препаратами аллергенов — это многократное
введение аллергенов лицам с аллергией с целью активации иммуномодулирующих механизмов и
достижения устойчивого облегчения симптомов и снижения зависимости от лекарственных
препаратов, а также улучшения качества жизни при последующей экспозиции к естественным
аллергенам.
Специфическая иммунотерапия — это устоявшийся метод терапии аллергических заболеваний,
вызываемых ингаляционными аллергенами и ядами насекомых, с болезнь-модифицирующим
действием [1, 2, 3, 5]. IgE-опосредованная пищевая аллергия — важная причина острой
анафилаксии и обусловленной анафилаксией смерти, однако устоявшиеся методы ее терапии на
сегодняшний день отсутствуют. Клинические исследования специфической иммунотерапии
пищевой аллергии продолжаются, были опубликованы первые результаты, полученные при
сублингвальном применении [4], а специфическая иммунотерапия пищевой аллергии была
включена в 7-ую Модельную программу по исследованиям и разработкам в Европейском союзе.
Даже несмотря на неполное на сегодняшний день понимание механизма достижения клинического
эффекта с помощью специфической иммунотерапии изученные механизмы, лежащие в его основе,
свидетельствуют о том, что иммунотерапия обладает способностью модифицировать течение
аллергического заболевания. Например, специфическая иммунотерапия сопровождается
повышением содержания аллергенспецифичных «блокирующих» IgG (например, IgG4 и IgA)-
антител, постоянным или сниженным аллергенспецифичным IgE-ответом и снижением
рекрутинга и активации эффекторных клеток, включая тучные клетки, эозинофилы и базофилы.
Эти эффекты обусловлены измененным ответом T-лимфоцитов. Имеет место иммунное
отклонение от аллергического ответа «Th2-типа» с преимущественной продукцией интерлейкина
(ИЛ)-4 и ИЛ-5 в сторону ответа «Th1-типа» с продукцией интерферона гамма и ИЛ-2 и индукцией
«T-регуляторных» клеток с повышением продукции ИЛ-10 и ТФР бета.
Такие иммунологические изменения сопровождаются угнетением аллерген-индуцированного T-
клеточно-зависимого позднего ответа в коже и легких и долгосрочным угнетением, которое
проявляется после отмены успешной специфической иммунотерапии. Вместе с тем, до
сегодняшнего дня механизм не до конца понятен, и сейчас ни одно из упомянутых изменений в
иммунном ответе не показало свою ценность в прогнозировании клинического исхода. Тем не
менее, рекомендуется проводить клинические исследования с целью поиска корреляции между
иммунологическими изменениями и клиническим исходом.
На сегодняшний день разработано множество дизайнов исследований с точки зрения доз,
продолжительности исследования, критериев включения, выбранных конечных точек, анализа
данных и контроля переменных окружающей среды с целью оценки новых препаратов для
специфической иммунной терапии.

4. 4
2. СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ
Настоящее руководство содержит рекомендации по планированию исследований препаратов для
специфической иммунотерапии с целью содействия оценке результатов и сравнению их между
собой.
Настоящее руководство охватывает клинические исследования специфической иммунотерапии,
независимо от пораженной системы органов (например, нос, верхние и нижние дыхательные пути,
глаза, полиорганное поражение (системная реакция)), источника аллергена (например, пыльца,
клещи, перхоть животных, плесень, яды насекомых, пища), препарата аллергенов (например,
экстракты, очищенные аллергены, модифицированные аллергены, адсорбированые аллергены)
или пути введения (например, подкожный, сублингвальный).
В настоящем руководстве не рассматриваются атопическая экзема/дерматит и бронхиальная
астма, если причинный аллерген не установлен.
3. ПРАВОВАЯ ОСНОВА
Настоящее руководство неразрывно связано с Директивой 2001/83/EC в действующей редакции и
всеми применимыми элементами, изложенными в руководствах ЕС и ICH. К ним относятся (но не
ограничиваются ими):
CPMP/EWP/2455/02 Guideline on the Clinical Development of Medicinal Products for the Treatment of
Allergic Rhino-Conjunctivitis
CPMP/EWP/908/99 CPMP Points to Consider on Multiplicity issues in Clinical Trials
CPMP/EWP/1776/99 Руководство по недостающим данным в подтверждающих клинических
исследованиях
CPMP/2330/99 Points to Consider on Application with 1.) Meta-analyses and 2.) One Pivotal study
CPMP/EWP/2863/99 Руководство по поправке на исходные ковариаты в клинических
исследованиях
CPMP/EWP/2922/00 Руководство по клиническому изучению лекарственных препаратов для
лечения бронхиальной астмы
CPMP/ICH/2711/99, ICH E11 Клиническое изучение лекарственных препаратов в детской
популяции
CPMP/ICH/363/96, ICH E9 Статистические принципы клинических исследований
CPMP/ICH/364/96, ICH E10 Выбор контрольной группы для клинических исследований и
связанные с ним вопросы
CPMP/BWP/243/96 Note for Guidance on Allergen Products (утратило силу)
CPMP/BWP/243/96 Руководство по препаратам аллергенов: вопросы производства и качества
EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006 Руководство по сопоставимости биотехнологических
лекарственных препаратов после изменения процесса производства: доклинические и клинические
вопросы
CPMP/ICH/5721/03, ICH Q5E Сопоставимость биотехнологических/биологических средств,
подвергшихся изменениям процесса производства
CPMP/ICH/377/95, ICH Topic E2A Step 4 Clinical safety data management: Definitions and Standards
for Expedited
CPMP/ICH/137/95, ICH E3 Структура и содержание отчетов о клинических исследованиях
CPMP/ICH/378/95, ICH E4 Сведения доза–эффект в обоснование регистрации лекарственных
препаратов
CPMP/ICH/135/95, ICH Topic E6 (R1) Step 5 Guideline for Good Clinical Practice

5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097