[Guideline on immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use] Руководство по оценке иммуногенности моноклональных антител, предназначенных для клинического применения in vivo

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Телефон +44 (0)20 7418 8400, факс +44 (0)20 7418 8613
E-mail: mail@eme.europa.eu Веб-сайт www.ema.europa.eu Агентство Европейского Союза
© Европейское агентство по лекарственным средствам, 2011 г. Воспроизведение допускается только со
ссылкой на источник.
24 мая 2012 г.
EMA/CHMP/BMWP/86289/2010
Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (КМЛП)
Руководство по оценке иммуногенности моноклональных антител,
предназначенных для клинического применения in vivo
Проект согласован Рабочей группой по аналогичным
биологическим лекарственным препаратам
октябрь 2010 г.
Утверждение КМЛП для издания для обсуждения ноябрь 2010 г.
Завершение консультаций (конечный срок подачи замечаний) май 2011 г.
Финальное согласование РГБЛ март 2012 г.
Утверждение КМЛП 24 мая 2012 г.
Вступление в силу 1 декабря 2012 г.
Пояснение: настоящее руководство является дополнением к Руководству по оценке
иммуногенности биотехнологических терапевтических белков (EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006)
и неразрывно связано с ним
Ключевые слова иммуногенность, моноклональные антитела, аналогичные
биологические лекарственные препараты, клиническое применение,
стратегия количественного определения

2. 2
Руководство по оценке иммуногенности моноклональных антител,
предназначенных для клинического применения in vivo
Содержание
Сводное резюме...........................................................................................................................................3
1. Введение (предпосылки) ....................................................................................................................3
2. Сфера применения ..............................................................................................................................3
3. Правовая основа ..................................................................................................................................3
4. Проблемы скрининга и подтверждающих методик, используемых для оценки
иммуногенности мАТ .................................................................................................................................4
4.1. Методики обнаружения антител................................................................................................4
4.2. Наличие препарата мАТ в образцах для анализа.....................................................................4
4.3. Подтверждающие методики.......................................................................................................5
4.4. Контроли......................................................................................................................................5
5. Оценка нейтрализующей способности антител, выработанных к мАТ.........................................5
6. Управление риском иммуногенности мАТ.......................................................................................6
6.1 Выявление рисков .......................................................................................................................6
6.2 Оценка рисков .............................................................................................................................8
6.3 Мониторинг и снижение рисков................................................................................................9

3. 3
Сводное резюме
В настоящем руководстве рассматриваются вопросы, затрагивающие нежелательную
иммуногенность моноклональных антител (мАТ), предназначенных для клинического
применения. К ним относятся факторы, влияющие на иммуногенность мАТ, клинические
последствия иммуногенности, аналитические проблемы, оценка нейтрализующих антител на
моноклональные антитела, и вопросы подхода, основанного на рисках, к анализу иммуногенности
мАТ.
1. Введение (предпосылки)
Иммуногенность может стать существенной проблемой в лечении пациентов биологическими
лекарственными препаратами; этот вопрос рассмотрен CHMP в «Руководстве по оценке
иммуногенности терапевтических белков, полученных биотехнологическим путем»
(утвержденном в апреле 2008 г., далее — «общее руководство»), которое, в целом, применимо к
моноклональным антителам (мАТ). Несмотря на то что многие аспекты иммуногенности мАТ не
отличаются от таковых для прочих терапевтических белков, имеется ряд вопросов, требующих
более подробного рассмотрения. Индукции моноклональными антителами антител, которые
перекрестно реагировали и нейтрализовали бы эндогенные антитела (как, например, в случае с
эритропоэтином), не ожидается, поскольку их не применяют в качестве заместительной терапии.
Зачастую мАТ применяются в терапевтических и диагностических целях при наличии
терапевтической или диагностической альтернативы. Однако некоторые особые стороны
иммуногенности исключительно или главным образом применимы к мАТ или новым
производным мАТ (например, Fab-фрагментам, scFv, нанотелам, минителам), что и
рассматривается в настоящем руководстве.
Моноклональные антитела являются большим важным классом биологических лекарственных
препаратов. Диапазон показаний к применению, при которых могут применяться мАТ, очень
широкий. Многие мАТ обуславливают развитие нежелательной иммуногенности, в некоторых
случаях такая иммуногенность нарушает клинические исходы или вызывает редкие серьезные
нежелательные реакции, требующие клинического вмешательства. Большое количество
разрабатываемых и зарегистрированных по различным показаниям к применению мАТ
препятствует составлению частных рекомендаций, применимых во всех ситуациях.
2. Сфера применения
Общие принципы, описываемые и объясняемые в настоящем документе, применяются при
разработке и систематизированной оценке нежелательного иммунного ответа у реципиентов после
введения им терапевтического или in vivo диагностического мАТ. Руководство распространяется
на мАТ, их производные и препараты, в которых они являются компонентами, например,
конъюгаты, Fc-связанные гибридные белки.
В настоящем руководстве рассматриваются основные аспекты качества и клинические вопросы,
необходимые для обоснованного решения проблем обнаружения антител и рисков, обусловленных
развитием нежелательного иммунного ответа на определенное мАТ при определенном заявленном
показании к применению.
Настоящее руководство нацелено на препараты, находящиеся на конечном этапе разработки
(например, на этапе подачи заявления о регистрации). Однако многие принципы применимы и в
более ранние фазы разработки.
3. Правовая основа
Директива 2001/83/EC в действующей редакции, в особенности часть 4 статьи 10 Директивы
2001/83/EC и Часть II Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции. Настоящее
руководство неразрывно связано с другими значимыми руководствами, в том числе:
 Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам (CHMP/437/04).

4. 4
 Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в
качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: доклинические и
клинические вопросы (EMEA/CPMP/42832/2005).
 Руководство по разработке, производству, описанию свойств и спецификациям
моноклональных антител и родственных препаратов (EMEA/CHMP/BWP/157653/2007).
 Доклиническая оценка безопасности биотехнологических лекарственных препаратов
(EMA/CHMP/ICH/731268/1998).
 Руководство по оценке иммуногенности биотехнологических терапевтических белков
(EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006).
 European Pharmacopeia monograph on monoclonal antibodies.
 Руководство по сопоставимости биотехнологических лекарственных препаратов после
изменения процесса производства: доклинические и клинические вопросы
(EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006).
 Руководство по валидации биоаналитического метода (EMEA/CHMP/EWP/192217/2009).
 Eudralex Volume 9A of the Rules governing Medicinal Products in the European Union (Part I,
Chapter 3: Requirements for Risk Management Systems) to be replaced by Good Vigilance Practice
(Volume on Risk Management Systems) after July 2012.
4. Проблемы скрининга и подтверждающих методик, используемых для оценки
иммуногенности мАТ
4.1. Методы обнаружения антител
В целях определения содержания антител к мАТ, в принципе, применим любой формат
иммунологических методов количественного определения. Вместе с тем методы количественного
определения, используемые для обнаружения антител к мАТ, чаще вызывают затруднения,
являются более сложными и иногда технически трудновыполнимыми. Многие стандартные
форматы количественного определения включают использование анти-иммуноглобулиновых
реактивов, например, антител к иммуноглобулинам, белку A или белку G, однако они
неприменимы для обнаружения антител к мАТ, поскольку часто связываются с самим препаратом.
Таким образом, простые методы, например, ИФА или радиоиммунная преципитация, как правило,
непригодны для мАТ, если только их не приспособили к преодолению указанного затруднения. В
связи с этим необходимо разработать другие подходы к определению мАТ. Общий подход состоит
в использовании «связующего» формата, например, для ИФА или электрохемилюминесценции
(ЭХЛ), которые не требуют анти-иммуноглобулиновых реактивов, и поэтому могут напрямую
использоваться в исследованиях с мАТ. В некоторых случаях этот метод может быть менее
чувствительным, чем другие иммунологические методы и требовать существенных усилий при
разработке, чтобы создать подходящий метод количественного определения. Он также
недостаточно эффективно обнаруживает образующиеся в некоторых случаях IgG4-антитела.
Другим подходом является использование метода поверхностного плазмонного резонанса (ППР).
Он не требует использования анти-иммуноглобулиновых реактивов для обнаружения антител к
мАТ. Этот метод идет в реальном времени, вследствие чего он быстр и позволяет обнаруживать
быстро диссоциирующиеся антитела, которые могут быть упущены другими методами. Вместе с
тем, поскольку ППР просто обнаруживает связывание белка с покрытым чипом, необходимо
подтвердить, что сигнал исходит от антител. Онаможет быть менее чувствительным по сравнению
с другими методами обнаружения высоко аффинных антител и, в отсутствие автоматизированной
системы пробоподготовки, может иметь низкую производительность (низкий выход).
Пробы (как правило, сыворотка или плазма) могут содержать вещества, способные искажать
результаты анализа, то есть вызывать эффект матрицы, заключающийся в получении
ложноположительных или ложноотрицательных результатов и (или) неправильной оценке
содержания антител.

5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097