[Clinical Investigation of Medicinal Products in the treatment of Asthma] Руководство по клиническому изучению лекарственных препаратов для лечения бронхиальной астмы

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Тел. +44 (0)20 7418 8400, факс +44 (0)20 7418 8613
E-mail: mail@emea.eu.int www.ema.europa.eu
©EMEA 2001. Воспроизведение и (или) дистрибуция настоящего документа допускается только в некоммерческих целях с разрешения EMEA.
Европейское агентство по лекарственным средствам
Оценка лекарственных препаратов для медицинского
применения
Лондон, 20 сентября 2001 г.
CPMP/EWP/560/98
КОМИТЕТ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ (КМЛП)
РУКОВОДСТВО ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ИЗУЧЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
ОБСУЖДЕНИЕ В РАБОЧЕЙ ГРУППЕ ПО ЭФФЕКТИВНОСТИ
ноябрь 1999 г./
октябрь 2001 г.
ПЕРЕДАЧА КМЛП
ноябрь 2001 г.
ИЗДАНИЕ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ
ноябрь 2001 г.
КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ ЗАМЕЧАНИЙ
май 2002 г.
ОБСУЖДЕНИЕ В РАБОЧЕЙ ГРУППЕ ПО ЭФФЕКТИВНОСТИ
сентябрь/октябрь
2002 г.
ПЕРЕДАЧА КМЛП
ноябрь 2002 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП
ноябрь 2002 г.
ВСТУПЛЕНИЕ В СИЛУ
май 2003 г.

2. 2
РУКОВОДСТВО ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ИЗУЧЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
1. ПРЕДПОСЫЛКИ
Заболеваемость бронхиальной астмой в Европе высокая и увеличивается с каждым годом.
Продолжительность и интенсивность терапии зависит от тяжести заболевания. Лечение, как
правило, начинается в молодом возрасте и продолжается на протяжении многих лет, что ставит во
главу угла вопросы долгосрочной безопасности.
В Европе зарегистрировано или находятся в разработке множество лекарственных препаратов для
лечения бронхиальной астмы. Лечение взрослых и детей осуществляется поэтапно, как правило,
согласно профессиональным руководствам, которые значимо отличаются от страны к стране.
Подробные руководства по диагностике и лечению бронхиальной астмы некоторых европейских
стран и США по ключевым вопросам совпадают. Указанные руководства являются основой
клинической разработки лекарственных препаратов для лечения бронхиальной астмы и
перечислены в разделе 3.2.
Регуляторная экспертиза нового лекарственного препарата основана на оценке отношения пользы
к риску. В случае бронхиальной астмы такая оценка частично зависит от роли, которую будет
играть лекарственный препарат в снижении риска, обусловленного этим состоянием. В свою
очередь риск зависит от тяжести бронхиальной астмы, на лечение которой направлен
разрабатываемый лекарственный препарат.
2. ДЕЙСТВУЮЩИЕ РЕГЛАМЕНТИРУЮЩИЕ РУКОВОДСТВА
Настоящий документ неразрывно связаны с действующими регламентирующими руководствами,
которые содержат вопросы, касающиеся бронхиальной астмы:
Общие вопросы клинических исследований (ICH E8)
Статистические принципы клинических исследований (ICH E9)
CPMP Points to Consider on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Chronic Treatment of
Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (CPMP/EWP/562/98)
Величина экспозиции в популяции для оценки клинической безопасности лекарственных
препаратов, предназначенных для долгосрочного лечения не угрожающих жизни состояний
(ICH E1A)
CPMP Note for Guidance - Replacement of Chloroflurocarbons (CFC's) in metered dose inhalation
products
Клиническое изучение лекарственных препаратов в детской популяции (ICH E11)
Исследования в особых группах: пожилые (ICH E7)
Выбор контрольной группы для клинических исследований и связанные с ним вопросы (ICH, E10)
Guideline for PMS studies for Metered Dose Inhalers with new propellants (CPMP/180/95)
CPMP Points to Consider on Multiplicity issues in Clinical Trials (CPMP/EWP/908/99).
3. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ДИАГНОСТИКА
3.1 Определения
Бронхиальная астма — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей,
обусловленное взаимодействием наследственных факторов и факторов окружающей среды. Она
проявляется распространенной, переменной и обратимой обструкцией дыхательных путей,
обусловленной спонтанной или фармакологической гиперреактивностью дыхательной путей.
Общепринятые определения даны в руководствах, перечислены в разделе 3.2.

3. 3
Кроме того, выявлена взаимосвязь между бронхиальной астмой и атопией, повышенной
продукцией IgE и периферической эозинофилией, однако она не обладает строгой
диагностической специфичностью.
3.2 Действующие руководства по диагностике
Общепринятые определения представлены в действующих международных руководствах:
Global Initiative for Asthma, GINA Workshop Report, NHLBI/WHO, 2002.
Guideline for the diagnosis and management of asthma, National Institute of Health and National Heart,
Lung and Blood Institute, 1997.
British Asthma Guidelines, Thorax 1997;52:S1-21.
Asthma therapy in children and adults. Recommendations of the German Respiratory League of the
German Society of Pneumology, Medizinische Klinik, 1998;93:639-50.
3.3 Тяжесть бронхиальной астмы
Для оценки степени тяжести бронхиальной астмы допускается использовать систему, описанную в
GINA (см. раздел 3.2).
По степени тяжести выделяют интермиттирующую, легкую персистирующую, среднюю
персистирующую и тяжелую персистирующую бронхиальную астму. Считается, что такая
классификация (согласно руководствам GINA), больше подходит для пациентов, ранее не
получавших лечение, чем пациентам, которым подобрано оптимальное лечение. Для пациентов с
оптимально подобранным лечением допускается использовать классификацию, основанную на
потребности в лечении.
3.4 Дифференциальная диагностика бронхиальной астмы и хронической обструктивной
болезни легких
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма имеют различную
этиологию, в тоже время могут одновременно быть у одного и того же пациента. Определение
ХОБЛ и ее дифференциальную диагностику с бронхиальной астмой в целях включения пациентов
в клиническое исследование см. Points to Consider on Clinical Investigation of Medicinal Products in
the Chronic Treatment of Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (EWP 562/98).
Дифференциальная диагностика ХОБЛ и бронхиальной астмы может быть затруднительна,
поскольку эти два состояния могут накладываться друг на друга. Пациентов с преобладанием
ХОБЛ следует исключать из исследований бронхиальной астмы.
Допускается включать в исследование курильщиков, если они соответствуют критериям
включения в исследование. Необходимо определить стаж курения и провести дополнительный
анализ в подгруппе курильщиков, чтобы определить влияние курения на исходы исследования.
4. ТЕКУЩИЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
Согласно европейским и американским руководствам рекомендуется придерживаться поэтапного
подхода к лечению, который определяется тяжестью заболевания. Широко используется
классификация степени тяжести бронхиальной астмы GINA, согласно которой объем терапии
увеличивается или снижается в зависимости степени тяжести. Цель такого подхода — установить
контроль над бронхиальной астмой с минимальной фармакотерапией.
Допускается использовать поэтапный подход для определения тяжести заболевания и подбора
тактики лечения в клинической практике. В целях правильного подбора пациентов, подходящих
лекарственных препаратов сравнения и соответствующих конечных точек при разработке
лекарственных препаратов целесообразно использовать указанные принципы.
Согласно GINA, терапия бронхиальной астмы делится на базисную и симптоматическую.
Лекарственные препараты для базисной терапии применяют ежедневно длительно, они могут
быть как симптоматическими, так и противовоспалительными. Примерами лекарственных
препаратов для симптоматической терапии являются бронходилататоры короткого действия.

4. 4
Большинство лекарственных препаратов, применяемых при острых приступах, также применяют и
длительно. Некоторые лекарственные препараты, предназначенные для длительной терапии,
практически не обладают способностью купировать острые приступы, например, лекарственные
препараты для профилактической противовоспалительной терапии.
Заявитель должен четко указать классификационную принадлежность лекарственного препарата:
является ли он основной или дополнительной терапией, вспомогательной или базисной.
5. ОТБОР ПАЦИЕНТОВ
При определении соответствия пациентов условиям проведения клинического исследования
необходимо на основании действующих руководств предварительно установить диагноз
бронхиальной астмы. Он, как правило, основывается на клинических симптомах и подтверждении
наличия обратимости. Диагноз выставляется на основании обоих параметров в течение заранее
установленного срока до включения пациента в исследование. Обратимость ОФВ1 после
ингаляции -адреномиметика короткого действия должна, как правило, превышать 15 %. У
пациентов, находящихся на базисной терапии, указанный показатель в некоторых случаях сложно
определить. Тогда, при должном обосновании, допускается использовать альтернативный
показатель обратимости обструкции. До рандомизации в течение некоторого времени,
достаточного для определения исходного состояния, соответствующего дизайну исследования,
бронхиальная астма должна протекать стабильно. У пациента не должно быть каких-либо
существенных инфекционных заболеваний. В протоколе исследования необходимо отразить
критерии стабильности течения бронхиальной астмы.
Необходимо описать атопический статус пациента, если таковой имеет значение для механизма
действия исследуемого лекарственного препарата. Например, исходная эозинофилия или
содержание IgE, если эти показатели работы иммунной системы являются мишенями
противовоспалительного лекарственного препарата.
При оценке отношения пользы к риску лечения необходимо учитывать, что риск бронхиальной
астмы зависит от степени ее тяжести. В принципе, для каждой степени тяжести бронхиальной
астмы: интермиттирующей, легкой персистирующей, средней персистирующей и тяжелой
персистирующей — необходимо проводить отдельные исследования нового лекарственного
препарата. Заявляемое показание должно включать лишь те степени тяжести бронхиальной астмы,
в отношении которых показана эффективность и благоприятное отношение пользы к риску нового
препарата.
Необходимо стандартизовать клиническую методологию. Необходимо надлежащим образом
обучить пациентов проходить тесты на функцию дыхания, использовать ингаляторы,
приверженности к лечению и ведению дневников.
Дополнительные требования к исследованию пожилых и детей рассмотрены в разделе 10.
6. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ
6.1 Фармакодинамические исследования
В начальных клинических исследованиях необходимо получить предварительные данные о
безопасности и примерный диапазон доз, подлежащий изучению в терапевтических
исследованиях. Необходимо изучить механизм действия и проанализировать его с точки зрения
других доступных лекарственных препаратов соответствующей терапевтической группы.
Необходимо провести исследования как первичной, так и вторичной фармакодинамики с двойным
слепым плацебо-контролируемым дизайном. В такие исследования допускается включать
пациентов и добровольцев, однако влияние тяжести бронхиальной астмы на распределение и,
таким образом, на фармакодинамику, ингаляционных лекарственных препаратов может
ограничивать интерпретацию результатов, полученных от субъектов без бронхиальной астмы.

5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097