[Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues] Руководство по доклинической и клинической разработке аналогичных биологических лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный инсулин и аналоги инсулина человека

1. 30 Churchill Place ● Canary Wharf ● Лондон Е14 5EU ● Соединенное Королевство
Телефон +44 (0)20 3660 6000, факс +44 (0)20 3660 5555
E-mail: mail@eme.europa.eu Веб-сайт www.ema.europa.eu Агентство Европейского союза
© Европейское агентство по лекарственным средствам, 2015 г. Воспроизведение допускается только со ссылкой на источник.
26 февраля 2015 г.
EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1
Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (КМЛП)
Руководство по доклинической и клинической разработке
аналогичных биологических лекарственных препаратов,
содержащих рекомбинантный инсулин и аналоги инсулина
человека
Проект согласован РГБА ноябрь 2012 г.
Утверждение КМЛП для издания для обсуждения 13 декабря 2012 г.
Начало публичного обсуждения 14 декабря 2012 г.
Завершение обсуждения (конечный срок подачи замечаний) 30 июня 2013 г.
Пересмотренный проект РГБА апрель 2014 г.
Утверждение КМЛП для издания для обсуждения 25 апреля 2014 г.
Начало публичного обсуждения 30 апреля 2014 г.
Завершение обсуждения (конечный срок подачи замечаний) 31 июля 2014 г.
Согласование РГБА февраль 2015 г.
Утверждение КМЛП 26 февраля 2015 г.
Вступление в силу 1 сентября 2015 г.
Настоящее руководство заменяет собой Руководство по аналогичным лекарственным препаратам,
содержащим рекомбинантный растворимый инсулин человека (EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005).
Ключевые слова рекомбинантный инсулин человека, аналоги инсулина, аналогичные
биологические лекарственные препараты, биоаналог, сопоставимость,
доклинические исследования, клинические исследования,
гиперинсулинемическое эугликемическое клэмп-исследование, глюкозные
тиски.

2. 2
Руководство по доклинической и клинической разработке
аналогичных биологических лекарственных препаратов,
содержащих рекомбинантный инсулин и аналоги инсулина
человека
Содержание
Сводное резюме...........................................................................................................................................3
1. Введение...............................................................................................................................................3
2. Сфера применения ..............................................................................................................................3
3. Правовая основа и применимые руководства ..................................................................................4
4. Доклинические исследования ............................................................................................................4
5. Клинические исследования ................................................................................................................5
6. План фармаконадзора.......................................................................................................................10
7. Экстраполяция показаний ................................................................................................................10
8. Определения ......................................................................................................................................10

3. 3
Сводное резюме
Настоящее руководство устанавливает доклинические и клинические требования к препаратам,
содержащим рекомбинантный инсулин, включая инсулин человека и аналоги инсулина человека
(собирательно называемые инсулином), заявленным в качестве аналогичных другому
зарегистрированному препарату (лекарственному препарату сравнения).
В доклиническом разделе рассматриваются требования к in vitro фармакодинамическим
исследованиям и ситуациям, которые могут потребовать дополнительной токсикологической
оценки in vivo. В клиническом разделе рассматриваются требования к фармакокинетическим,
фармакодинамическим исследованиям и исследованиям безопасности, а также плану управления
рисками.
По сравнению с предыдущей версией настоящего руководства, в сферу применения были
включены препараты инсулина средней продолжительности и длительного действия, а также
аналоги инсулина; в отношении доклинических исследований in vivo вводится подход,
основанный на рисках; даются более подробные рекомендации по дизайну, исследуемой
популяции, дозам инсулина и конечным точкам инсулинового клэмп-исследования. Кроме того,
еще более подробно охарактеризованы ожидания относительно исследования безопасности, а
также включены обязательные условия, при выполнении которых возможно непроведение такого
исследования.
1. Введение
Регистрационное досье рекомбинантного инсулина человека или его аналога, заявленного в
качестве аналогичного зарегистрированному лекарственному препарату сравнения должно
содержать подтверждение биоаналогичности заявленного препарата такому лекарственному
препарату сравнения.
Инсулин человека — это негликозилированной содержащий дисульфидную связь гетеродимер,
состоящий из 51 аминокислоты. Аналоги инсулина отличаются от инсулина человека заменой
аминокислот или другими химическими модификациями, такими как включение цепи жирной
кислоты в молекулу. Препараты инсулина отличаются преимущественно по кинетическому/
фармакодинамическому профилям. Как правило, выделяют препараты ультракороткого (действие
развивается быстрее, чем у растворимого инсулина человека), короткого (например, растворимый
инсулин человека), средней продолжительности (например, инсулин-изофан человека = инсулин
НПХ) и длительного действия (инсулины с профилями действия, существенно превышающими
таковой инсулин НПХ) и применяются в монотерапии, в составе экстемпоральной смеси или
комбинированных препаратов инсулина ультракороткого/короткого действия и инсулина средней
продолжительности/длительного (двухфазного) действия в различных соотношениях.
Для всестороннего установления характеристик первичной, вторичной и третичной структур
молекулы рекомбинантного инсулина, а также его аффинности с рецептором и биологической
активности in vitro и in vivo доступны подходящие физико-химические и биологические методы.
Необходимо уделить внимание родственным соединениям/примесям и производственным
примесям, в особенности дезамидо-формам, гликозилированным формам и прочим формам,
которые могут быть обусловлены экспрессирующей системой или проистекать на этапах
преобразования с целью удаления C-пептида и восстановления третичной структуры.
Доступные в настоящее время инсулины вводят подкожно и внутривенно. Действие инсулина
преимущественно опосредовано стимуляцией инсулинового рецептора, однако инсулин также
является слабым естественным лигандом рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1).
К инсулину часто вырабатываются антитела, преимущественно перекрестно реагирующие. Они,
как правило, не сказываются на эффективности или безопасности. Необходимо оценить потенциал
выработки антител к препарату/примесям. Возможные факторы риска развития иммунного ответа,
обусловленные пациентом, неизвестны.
2. Сфера применения

4. 4
Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве
фармацевтической субстанции биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты
(EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005) устанавливает общие требования к подтверждению
аналогичности свойств двух биологических препаратов по безопасности и эффективности.
Настоящее препарат-специфичное руководство отражает текущий взгляд КМЛП на
доклинические и клинические требования к подтверждению биоаналогичности двух
лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный инсулин человека. Настоящее
руководство неразрывно связано с требованиями фармацевтического законодательства ЕС и
применимыми руководствами КМЛП (см. раздел 3 «Правовая основа и применимые
руководства»).
3. Правовая основа и применимые руководства
 Директива 2001/83/EC в действующей редакции, в особенности в части 4 статьи 10 Директивы
2001/83/EC и Части II Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции
 Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам (CHMP/437/04
Rev. 1)
 Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в
качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: доклинические и
клинические аспекты (EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev. 1)
 Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в
качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: вопросы качества
(EMA/CHMP/BWP/247713/2012)
 Руководство ICH S6(R1): Доклиническая оценка безопасности биотехнологических
лекарственных препаратов (EMA/CHMP/ICH/731268/1998)
 Руководство по клиническому изучению фармакокинетики терапевтических белков
(EMEA/CHMP/ 89249/2004)
 Руководство по изучению биоэквивалентности (CPMP/EWP/QWP/1401/98)
 Руководство по оценке иммуногенности биотехнологических терапевтических белков
(EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006)
 Guideline on good pharmacovigilance practices (EMA/500020/2012)
 Guideline on good pharmacovigilance practices, Module V – Risk management systems
(EMA/838713/2011)
4. Доклинические исследования
Перед началом клинической разработки необходимо провести доклинические исследования. Эти
исследования должны носить сравнительных характер и быть спланированы с целью достижения
необходимой чувствительности для выявления значимых различий в ответ на аналогичный
биологический лекарственный препарат и лекарственный препарат сравнения, а не оценивать
ответ per se. Принятый подход необходимо всесторонне обосновать в доклиническом обзоре.
Фармакодинамические исследования
Исследования in vitro
В целях оценки любых различий в свойствах между биоаналогом и лекарственным препаратом
сравнения необходимо провести in vitro испытания на связывание с рецептором, а также
испытания на последующую биологическую активность. Частично эти данные могут быть
доступны по результатам испытаний, проведенных с целью определения активности (potency) при
оценке физико-химических характеристик. Необходимо подтвердить чувствительность испытаний
при изучении сопоставимости для выявления любых значимых различий и то, что эксперименты
проведены с достаточным числом повторностей, разведений или временных точек на кривой с

5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097