[Guideline on The Non-clinical Studies Required Before First Clinical Use of Gene Therapy Medicinal Products] Руководство по доклиническим исследованиям, необходимым до первого клинического применения лекарственных препаратов для генной терапии

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Тел. +44 (0)20 7418 8400, факс +44 (0)20 7418 8613
E-mail: mail@eme.europa.eu www.ema.europa.eu
© EMA, 2006 г. Воспроизведение и (или) дистрибуция допускается только в некоммерческих целях с уведомления EMA.
Европейское агентство по лекарственным средствам
Лондон, 30 мая 2008 г.
EMEA/CHMP/GTWP/125459/2006
КОМИТЕТ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ (КМЛП)
РУКОВОДСТВО ПО ДОКЛИНИЧЕСКИМ ИССЛЕДОВАНИЯМ, НЕОБХОДИМЫМ
ДО ПЕРВОГО КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ГЕННОЙ ТЕРАПИИ
ПРОЕКТ СОГЛАСОВАН РАБОЧЕЙ ГРУППОЙ ПО ГЕННОЙ
ТЕРАПИИ
февраль 2007 г.
ПРОЕКТ СОГЛАСОВАН РАБОЧЕЙ ГРУППОЙ ПО
БЕЗОПАСНОСТИ
февраль 2007 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП ДЛЯ ИЗДАНИЯ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ
март 2007 г.
ЗАВЕРШЕНИЕ КОНСУЛЬТАЦИЙ (КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ
ЗАМЕЧАНИЙ)
сентябрь 2007 г.
СОГЛАСОВАНИЕ РАБОЧЕЙ ГРУППОЙ ПО ГЕННОЙ ТЕРАПИИ
апрель 2008 г.
СОГЛАСОВАНИЕ РАБОЧЕЙ ГРУППОЙ ПО БЕЗОПАСНОСТИ
март 2008 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП
май 2008 г.
ВСТУПЛЕНИЕ В СИЛУ
ноябрь 2008 г.
КЛЮЧЕВЫЕ
СЛОВА
лекарственный препарат для переноса генов, доклинические исследования,
первое клиническое применение

2. 2
РУКОВОДСТВО ПО ДОКЛИНИЧЕСКИМ ИССЛЕДОВАНИЯМ, НЕОБХОДИМЫМ
ДО ПЕРВОГО КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ГЕННОЙ ТЕРАПИИ
СОДЕРЖАНИЕ
Сводное резюме...........................................................................................................................................3
1. Введение (предпосылки) ....................................................................................................................3
2. Сфера применения ..............................................................................................................................3
3. Правовая основа ..................................................................................................................................3
4. Основной текст руководства..............................................................................................................3
4.1. Общие принципы ........................................................................................................................3
4.2 Минимальные требования к доклиническим исследованиям ЛПГТ до их первого
клинического применения у человека...................................................................................................4
4.3 Доклинические исследования в зависимости от типа препарата для ГТ или
использованного вектора........................................................................................................................7
4.3.1 Плазмиды .............................................................................................................................7
4.3.2 Вирусные векторы...............................................................................................................7
4.3.3 Невирусные векторы...........................................................................................................8
4.3.4 Генетически модифицированные соматические клетки..................................................8
Глоссарий.....................................................................................................................................................9
Ссылки........................................................................................................................................................11

3. 3
СВОДНОЕ РЕЗЮМЕ
Настоящее руководство описывает научные принципы и содержит рекомендации заявителям,
разрабатывающим лекарственные препараты для генной терапии (ГТЛП). Оно сосредоточено на
доклинических исследованиях, необходимых до первого применения ГТЛП у человека.
1. ВВЕДЕНИЕ (предпосылки)
Лекарственные препараты для генной терапии (ГТЛП) включают множество разнообразных
препаратов, таких как плазмидная ДНК, вирусные и невирусные векторы, генетически
модифицированные вирусы и генетически модифицированные клетки, разработанные для лечения
или профилактики различных заболеваний человека. ГТЛП характерны особые аспекты
безопасности, требующие их оценки перед клиническим применением в целях защиты субъектов,
которым они предназначаются. Общие рекомендации заявителям регистрации ГТЛП в ЕС
содержатся в Руководстве по качеству, доклиническим и клиническим аспектам лекарственных
препаратов для переноса генов (CPMP/BWP/3088/99). Однако в нем отсутствуют указания
относительно исследований, требуемых до первого применения ГТЛП у человека, и исследований,
проведение которых допускается отложить до более поздних фаз клинической разработки.
В Руководстве по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических
исследований и регистрации лекарственных препаратов (ICH M3) перечислены исследования,
требуемые до первого клинического применения лекарственного препарата. Однако документ
ICH M3 касается лишь разработки стандартных лекарственных препаратов и, таким образом,
признает, что описанная парадигма оценки безопасности может не всегда подходить или быть
значимой для ГТЛП.
2. СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ
Настоящее руководство описывает научные принципы и содержит рекомендации заявителям,
разрабатывающим лекарственные препараты для генной терапии (ГТЛП) в целях внедрения
гармонизированного подхода в ЕС. Оно сосредоточено на доклинических исследованиях,
необходимых до первого применения ГТЛП у человека.
3. ПРАВОВАЯ ОСНОВА
Настоящее руководство неразрывно связано с введением и общими принципами и с частью IV
Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции, Регламентом (EC) № 726/2004 и
Регламентом (EC) по передовой терапии (№ 1394/2007).
4. ОСНОВНОЙ ТЕКСТ РУКОВОДСТВА
4.1. Общие принципы
Большинство биологических эффектов ГТЛП обусловлено системой доставки/вирусной
частицей/вирусом, трансгеном(ами)/экспрессирующим вектором и продуктом(ами) гена(ов). В
связи с чем ожидается, что исследования, описанные ниже, будут, в отсутствие обоснования
обратного, включать изучение как вирусной частицы/системы доставки, так и
терапевтического(их) трансгена(ов), включенных в ГТЛП.
Данные, полученные от других «аналогичных» препаратов, могут оказаться ценными, но, как
правило, недостаточны для начала клинического применения. В качестве научного основания
планирования соответствующих исследований может быть использован предыдущий как
доклинический, так и клинический опыт с аналогичными ГТЛП. В силу особых характеристик
каждого ГТПЛ окончательное решение относительно программы доклинических исследований до
первого клинического применения и ее достаточность следует принимать в индивидуальном
порядке.
Заявитель должен обосновать релевантность животной(ых) модели(ей), включая стадии развития в
соответствии с предполагаемым клиническим применением, принимая во внимание модель,
использованную для изучения фармакологических эффектов и терапевтической функции

4. 4
экспрессируемого гена. Выбранная(ые) животная(ые) модель(и) должна(ы), насколько это
возможно, позволять оценить фармакологические эффекты, ожидаемые у человека.
Исследования необходимо спланировать и провести в целях установления следующего:
 фармакодинамической «проверки концепции» на доклинической(их) модели(ях)
 биораспределения ГТЛП
 рекомендаций относительно начальной дозы и схемы повышения дозы, которые будут
использованы в предлагаемом клиническом исследовании
 выявления потенциальных органов-мишеней токсичности
 выявления потенциальных органов-мишеней биологической активности
 выявления параметров, подлежащих мониторингу в предлагаемом клиническом исследовании
 выявления специальных критериев отбора пациентов
4.2 Минимальные требования к доклиническим исследованиям ЛПГТ до их первого
клинического применения у человека
Основная цель оценки доклинических данных при генной терапии заключается в получении
достаточных сведений для правильной оценки рисков применения препарата у человека.
Исследования допускается проводить в качестве самостоятельных или комбинируя их с другими
исследованиями.
Фармакодинамическая «проверка концепции» на доклинической(их) модели(ях)
В исследованиях необходимо получить доклиническое подтверждение, обосновывающее
потенциальный клинический эффект или, по меньшей мере, связанное с биологическим эффектом/
молекулярным механизмом действия [необходимо провести in vivo и (или) in vitro исследования,
особенно при отсутствии релевантных моделей заболевания in vivo]. В целях изучения
потенциальных клинических эффектов приветствуется использование гомологичных животных
моделей. Необходимо подтвердить экспрессию и, если предполагается, специальный контроль
экспрессии и продукции «правильного» продукта трансгена в соответствующем органе-мишени.
Если на основании данных по качеству ГТЛП предполагается продукция какого-либо аномального
продукта гена, необходимо оценить биологические последствия его образования.
Биораспределение
В исследованиях необходимо получить данные по всем органам, независимо от того, являются ли
они мишенями, в соответствии с рекомендациями дополнения A Руководства по токсичности при
многократном введении (CPMP/SWP/1042/99), они должны включать изучение персистенции,
мобилизации и распространения ГТЛП. В целом, для этой цели достаточно данных, полученных
от трансгена/экспрессирующего вектора. Время наблюдения должно охватывать персистенцию
сигнала (т.е. продолжительность экспрессии трансгена и его активность) и включать, если
применимо, временные точки, в которых сигнал не обнаруживается. Дозы должны имитировать
клиническое применение с достаточным запасом безопасности.
Данные, полученные в этих исследованиях, могут вносить вклад в оценку экологического риска
(ОЭР).
Исследования по определению дозы
Решение о первой дозе у человека должно основываться на следующем:
 основании применения ГТЛП у человека: обосновании, что перенос генов предназначен для
модификации течения заболевания (например, перманентная замена дефектного гена) или
обеспечения защиты человека от инфекций
 первичных биологических эффектах, отмеченных у животных, в исследованиях с дизайном, в
которых доза и режим дозирования подтверждают предпосылки, на которых базируются
основания

5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097