[Non-Inferiority Clinical Trials] Руководство для отрасли по клиническим исследованиям не меньшей эффективности

1. Руководство для отрасли
Клинические исследования не меньшей
эффективности
ПРОЕКТ
Документ распространяется исключительно для целей комментирования
Комментарии и предложения относительного настоящего проектного документа необходимо
подать в течение 90 дней со дня публикации в Федеральном реестре уведомления о доступности
проектного руководства. Комментарии следует направлять подразделение документооборота
(HFA-305), Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам, 5630 Fishers Lane,
rm. 1061, Rockville, MD 20852. Все комментарии следует идентифицировать с помощью
реестровым номером, указанным в уведомлении, опубликованном в Федеральном реестре.
По вопросам, касающимся настоящего проектного руководства, следует связываться с Robert
Temple по 01-796-2270 или Robert O’Neill по 301-796-1700 (CDER), или с отделом по
коммуникациям, обучению, и разработке (CBER) по 301-800-835-4709 или 301-827-1800.
Департамент здравоохранения и социальных услуг США
Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам
Центр по оценке и изучению лекарственных препаратов (CDER)
Центр по оценке и изучению биологических препаратов
Март 2010 г.
Клинико-медицинское

2. 2
Руководство для отрасли
Клинические исследования не меньшей
эффективности
Дополнительные копии доступны в:
в отделе по коммуникациям
Подразделения по информации о лекарственных препаратах, WO51, комната 2201
Центра по экспертизе и изучению лекарственных средств
Администрации по пищевым продуктам и лекарственным средствам
10903 New Hampshire Ave.
Silver Spring, MD 20993
Телефон: 301-796-3400; факс: 301-847-8714
druginfo@fda.hhs.gov
http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm
или
в отделе по коммуникациям, обучению, и разработке
Центра по экспертизе и изучению биологических препаратов
Администрации по пищевым продуктам и лекарственным средствам
1401 Rockville Pike, Rockville, MD 20852-1448
Телефон: 800-835-4709 или 301-827-1800
ocd@fda.hhs.gov
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/default.htm
Департамент здравоохранения и социальных услуг США
Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам
Центр по оценке и изучению лекарственных препаратов (CDER)
Центр по оценке и изучению биологических препаратов
Март 2010 г.
Клинико-медицинское

3. 3
Содержание
I. Введение...............................................................................................................................................4
II. Предпосылки .......................................................................................................................................4
III. Регуляторные, научные и статистические вопросы и вопросы дизайна исследования ...........5
A. Основные принципы исследования не меньшей эффективности...............................................5
B. Практические аспекты использования дизайнов НМЭ .............................................................14
IV. Выбор границы не меньшей эффективности и анализ результатов исслелдования НМЭ.....17
A. Введение.........................................................................................................................................17
B. Статистическая неопределенность в исследовании НМЭ и вычисление терапевтического
эффекта активного контроля................................................................................................................19
C. Статистические методы анализа НМЭ........................................................................................26
D. Вопросы выбора M2, клинической границы, и роль субъективного суждения.......................30
E. Определение размера выборки в исследовании НМЭ...............................................................30
F. Потенциальные систематические ошибки в исследовании НМЭ ............................................31
G. Роль адаптивных дизайнов в исследованиях НМЭ — перерасчет размера выборки в целях
увеличения размера исследования НМЭ ............................................................................................31
H. Проверка НМЭ и превосходства в исследовании НМЭ ............................................................32
V. Часто задаваемые вопросы и общие рекомендации.......................................................................33
Приложение: примеры..............................................................................................................................37
Ссылки на примеры ..................................................................................................................................51
Общие ссылки............................................................................................................................................53

4. 4
Руководство для отрасли1
Клинические исследования не меньшей эффективности
После утверждения настоящего проекта руководства оно будет отражать текущие взгляды
Администрации по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA) на данный вопрос.
Оно не создает и не наделяет правами лиц и не является обязательным для FDA и
общественности. Допускается использовать альтернативный подход, если он удовлетворяет
требованиям соответствующих законов и регламентов. При желании обсудить альтернативный
подход свяжитесь с сотрудниками FDA, ответственными за применение настоящего
руководства. Если вы не можете установить соответствующих сотрудников FDA, позвоните по
телефону, указанному на титульной странице настоящего руководства.
I. ВВЕДЕНИЕ
Настоящее руководство содержит рекомендации спонсорам и экспертам Центра изучения и
экспертизы лекарственных средств (CDER) и Центра изучения и экспертизы биологических
препаратов (CBER) Администрации по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA)
относительно нашей интерпретации принципов, лежащих в основе исследований не меньшей
эффективности (НМЭ), проводимых в целях подтверждения эффективности лекарственного или
биологического препарата2
. В руководстве содержатся рекомендации относительно условий
интерпретируемости исследований НМЭ, выбора границы НМЭ и анализа их результатов.
II. ПРЕДПОСЫЛКИ
Настоящее руководство состоит из четырех частей. В первой обсуждаются регуляторные, научные
и статистические вопросы и вопросы дизайна исследования, связанные с использованием
исследований не меньшей эффективности для целей установления эффективности нового
лекарственного препарата. Во второй части некоторые из этих вопросов рассматриваются более
подробно, а именно: количественные аналитические и статистические подходы, применяемые для
определения границы не меньшей эффективности, используемой в исследованиях НМЭ, а также
преимущества и недостатки имеющихся методов. В третьей части рассматриваются часто
задаваемые вопросы об исследованиях НМЭ и содержатся практические советы по использованию
различных подходов. Четвертая часть содержит пять примеров успешных и безуспешных попыток
определения границ не меньшей эффективности и проведения исследований НМЭ3
.
Руководства FDA, включая настоящее, не устанавливают законодательно обязывающих
требований. Вместо этого в руководстве описываются текущие взгляды Агентства на предмет, их
следует рассматривать в качестве рекомендаций, если только не приводятся конкретные ссылки на
регуляторные или законодательные требования. Использование слова «должно» в руководствах
Агентства подразумевает, что что-то предполагается или рекомендуется, но не является
обязательным.
1
Настоящее руководство подготовлено Отделом биостатистики и Отделом новых лекарственных
препаратов Центра изучения и экспертизы лекарственных препаратов (CDER) и Центра изучения и
экспертизы биологических препаратов (CBER) Администрации по пищевым продуктам и лекарственным
средствам.
2
В целях настоящего руководства под лекарственными препаратами, в отсутствие иных указаний,
понимаются как лекарственные, так и биологические препараты для медицинского применения.
3
Ссылки: ссылки на методы и исследования не включены в основной текст руководства, а приведены в
разделе «Общие ссылки» и в отдельных разделах примеров Приложения.

5. 5
III. РЕГУЛЯТОРНЫЕ, НАУЧНЫЕ И СТАТИСТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ И ВОПРОСЫ
ДИЗАЙНА ИССЛЕДОВАНИЯ
A. Основные принципы исследования не меньшей эффективности
1. Исследования превосходства и исследования не меньшей эффективности в целях
подтверждения эффективности
В регламентах FDA об адекватных и строго контролируемых исследованиях (21 CFR 314.126)
описываются четыре вида параллельно контролируемых исследований, служащих для
подтверждения эффективности. Три из них: с контролем в виде плацебо, отсутствия лечения и
дозы–эффекта — являются исследованиями превосходства, направленными на подтверждение,
что исследуемый препарат превосходит контроль (плацебо, отсутствие лечения или более низкую
дозу исследуемого препарата). Четвертый вариант параллельного (конкурентного) контроля —
сравнение с активным препаратом (активным контролем) — также может выступать в качестве
исследования превосходства, если его цель заключается в подтверждении, что новый
лекарственный препарат более эффективен, чем контроль. Однако цель таких исследований чаще
заключается в подтверждении того, что различие между новым препаратом и активным контролем
мало: достаточно мало, чтобы доказать, что известная эффективность активного контроля
обосновывает аналогичную эффективность исследуемого препарата. Планирование и
интерпретация таких исследований, обосновывающих подобное заключение, представляет
большие сложности.
Такие активно-контролируемые исследования, направленные не на подтверждение превосходства
исследуемого препарата, а на подтверждение отсутствия меньшей эффективности на
неприемлемую величину, ранее ошибочно именовались исследованиями эквивалентности, тогда
как истинную эквивалентность (т.е. подтверждение, что эффективность исследуемого препарата
ни на сколько не ниже контроля) можно подтвердить исключительно с помощью исследования
превосходства. Поскольку цель исследования является односторонней (т.е. подтверждение того,
что новый исследуемый препарат значимо не хуже контроля), в настоящее время их называют
исследованиями не меньшей эффективности (НМЭ). Однако это тоже ошибочное название,
поскольку обеспечение не меньшей (ни на сколько) эффективности исследуемого препарата по
отношению к контролю можно определить исключительно подтверждением того, что
исследуемый препарат превосходит контроль. Целью же исследования не меньшей эффективности
является подтверждение того, что различие между двумя препаратами достаточно мало, и сделать
заключение, что новый препарат обладает, по меньшей мере, некоторым эффектом или, во многих
случаях, эффектом, который не сильно меньше, чем у активного контроля.
Ключевое различие между исследованиями превосходства и НМЭ в том, что надлежащим образом
спланированное и проведенное исследование превосходства при его успешности поддается
полной интерпретации без дополнительных допущений (assumptions) (за исключением отсутствия
систематических ошибок и некачественного проведения исследования); иными словами,
результаты говорят сами за себя и не требуют дополнительных сведений вне исследования. В
противоположность этому, исследование НМЭ зависит от знания того, что нельзя измерить
непосредственно в ходе исследовании, а именно, что активный контроль проявил в исследовании
ожидавшийся от него эффект. Это ключевой аспект в подтверждении наличия у исследования
аналитической чувствительности, т.е. его способности отличать эффективный препарат от
неэффективного. Успешное исследование превосходства по определению обладает аналитической
чувствительностью. «Успешное» исследование НМЭ — это исследование, которое позволяет
получить приемлемо малое различие между препаратами, — может не обладать аналитической
чувствительностью и может не обосновывать заключение об эффективности исследуемого
препарата. Таким образом, если активный контроль в исследовании НМЭ вообще не проявил
эффект (т.е. не вызвал ни один из ожидавшихся от него эффектов), то, при отсутствии
свидетельств эффективности исследуемого препарата, нахождение даже очень маленького
различия между контролем и исследуемым препаратом не имеет смысла. Знание о том, что
исследование обладает аналитической чувствительностью, сильно зависит от внешних (вне
исследования) сведений, что придает исследованиям НМЭ некоторые характеристики
исследования с историческим контролем.

6. 6
В регламентах FDA, начиная с 1985 г. указано, что для того, чтобы исследование НМЭ было
интерпретируемым, необходимо в обязательном порядке знать, что активный контроль проявил в
исследовании ожидавшийся эффект. Таким образом, 21 CFR 314.126(a)(2)(iv), неизменное с
1985 г., гласит:
Если цель исследования заключается в подтверждении аналогичности
исследуемого и контрольного препаратов, в отчете об исследовании необходимо
оценить способность исследования выявлять различие между препаратами. Под
аналогичностью исследуемого препарата и препарата сравнения можно
понимать либо эффективность обоих препаратов, либо неэффективность обоих.
В анализе исследования необходимо объяснить, почему препараты в
исследовании следует рассматривать в качестве эффективных, например, путем
представления ссылок на ранее проведенные плацебо-контролируемые
исследования с активным контролем.
2. Логика исследования НМЭ
Нулевая гипотеза (H0) плацебо-контролируемого исследования заключается в том, что ответ на
исследуемый препарат (T) меньше или равен ответу на плацебо (P); альтернативная гипотеза (Ha)
— ответ на исследуемый препарат превышает P.
H0: T ≤ P; T – P ≤ 0
Ha: T > P; T – P > 0
В большинстве случаев терапевтический эффект устанавливается статистически путем
подтверждения, что нижняя граница 95 %-ного доверительного интервала (эквивалентна нижней
границе одностороннего 97,5 %-ного доверительного интервала) для T–P > 04
. Это означает, что
эффект исследуемого препарата превышает 0. См. рисунок 1.
Рисунок 1. Три возможных результата плацебо-контролируемого исследования
превосходства (точечная оценка, 95 %-ный ДИ)
1. Точечная оценка эффекта равна 2, нижняя граница 95 %-ного ДИ равна 1. Заключение:
лекарственный препарат эффективен и обладает эффектом, равным, по меньшей мере, 1.
2. Точечная оценка эффекта равна 2, нижняя граница 95 %-ного ДИ <0 (возможно, исследование
слишком маленькое). Заключение: лекарственный препарат не подтвердил эффективность.
4
Ссылка 4

7. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097