[Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products] Руководство для промышленности: доклиническая оценка исследуемых препаратов для клеточной и генной терапии

1. Руководство для промышленности
Доклиническая оценка исследуемых
препаратов для клеточной и генной терапии
Дополнительные копии настоящего руководства доступны в Отделе по коммуникациям, обучению
и разработке (OCOD) (HFM-40), 1401 Rockville Pike, Suite 200N, Rockville, MD 20852-1448, или по
телефону 1-800-835-4709 ил 301-827-1800, или по электронной почте ocod@fda.hhs.gov, или в
интернете:
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/def
ault.htm.
По вопросам, касающимся руководства, обращаться в OCOD по телефонам, указанным выше.
Департамент здравоохранения и социальных услуг США
Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам
Центр по оценке и изучению биологических средств (CBER)
ноябрь 2013 г.

2. Содержит необязательные рекомендации
2
Содержание
I. Введение...............................................................................................................................................4
II. Предпосылки .......................................................................................................................................5
III. Вопросы доклинических исследований........................................................................................6
A. Цели программы доклинической разработки...............................................................................6
B. Рекомендации по составлению общей программы доклинической разработки.......................6
1. Исследуемые КГТ-препараты, используемые в доклинических исследованиях..................6
2. Выбор видов животных ..............................................................................................................7
3. Выбор животных моделей заболевания/повреждения ............................................................7
4. Исследования по проверке концепции......................................................................................8
5. Токсикологические исследования .............................................................................................9
6. Вопросы доставки препарата ...................................................................................................11
7. Надлежащая лабораторная практика (GLP)............................................................................12
8. Принципы сокращения, совершенствования и замены при использовании животных.....12
9. Разработка препарата для клинических исследований поздних фаз....................................13
10. Отчеты о доклинических исследованиях............................................................................13
11. Коммуникация с экспертами ОКТГТ по фармакологии/токсикологии...........................14
IV. Рекомендации в отношении исследуемых препаратов для клеточной терапии (КТ).............14
A. Введение.........................................................................................................................................14
B. Виды животных/животная(ые) модель(и)...................................................................................15
C. Дизайны исследований.................................................................................................................16
D. Судьба препарата для КТ после введения ..................................................................................16
1. Выживание/приживление.........................................................................................................16
2. Распределение ...........................................................................................................................17
3. Дифференцировка и интеграция..............................................................................................17
4. Туморогенность.........................................................................................................................17
E. Препараты для КТ с имплантируемыми каркасами...................................................................18
1. Клетки.........................................................................................................................................18
2. Каркасы ......................................................................................................................................18
3. Биосовместимость.....................................................................................................................18
4. Посев клеток..............................................................................................................................19
5. Исследуемые группы ................................................................................................................19
6. Биологическая чувствительность ............................................................................................19
7. Зависимость доза–эффект и стойкость эффекта ....................................................................19
8. Безопасность..............................................................................................................................19
V. Рекомендации по исследуемым препаратам для генной терапии (ГТ)........................................19
A. Введение.........................................................................................................................................19
B. Виды животных/животная(ые) модель(и)...................................................................................20
C. Дизайны исследований.................................................................................................................20

3. Содержит необязательные рекомендации
3
1. Общие вопросы безопасности..................................................................................................20
2. Вектор-специфичные аспекты .................................................................................................21
3. Вопросы трансгена....................................................................................................................22
4. Клетки, генетически модифицированные ex vivo...................................................................22
5. Вопросы биораспределения .....................................................................................................22
VI. Рекомендации в отношении исследуемых терапевтических вакцин .......................................23
A. Введение.........................................................................................................................................23
B. Виды животных/животная(ые) модель(и)...................................................................................23
C. Дизайны исследований.................................................................................................................24
VII. Заключение ....................................................................................................................................24
VIII. Ссылки............................................................................................................................................25

4. Содержит необязательные рекомендации
4
Руководство для экспертов FDA и спонсоров
Доклиническая оценка исследуемых препаратов для клеточной и генной
терапии
Настоящее руководство отражает текущее видение Администрации по пищевым продуктам
и лекарственным средствам (FDA) данного вопроса. Оно не создает и не наделяет правами лиц,
и не является обязательным для FDA и общественности. Допускается использовать
альтернативный подход, если он удовлетворяет требованиям соответствующих законов и
регламентов. При желании обсудить альтернативный подход следует связаться с
соответствующими работниками FDA. При невозможности найти соответствующих
работников FDA следует позвонить по соответствующему номеру, указанному на титульной
странице настоящего руководства.
I. ВВЕДЕНИЕ
Центр по оценке и изучению биологических препаратов (CBER)/Отдел по клеточным, тканевым и
генным терапиям (ОКТГТ) издает настоящее руководство, чтобы представить спонсорам и
физическим лицам, планирующим и проводящим доклинические исследования, рекомендации по
характеру и объему доклинических сведений, необходимых для обоснования проведения
клинических исследований исследуемых клеточных препаратов, генных препаратов,
терапевтических вакцин, ксенотрансплантации и определенных комбинаций биологических
препаратов с изделиями, экспертизу которых проводит ОКТГТ (далее — препараты для КГТ)1
.
Настоящее руководство является окончательной редакцией проекта руководства, озаглавленного
как «Руководство для промышленности: доклиническая оценка исследуемых препаратов для
клеточной и генной терапии» от ноября 2012 г. и заменяет собой рекомендации раздела VIII
руководства, озаглавленного как «Руководство для промышленности: руководство по терапии
соматическими клетками человека и генной терапии» от марта 1998 г. (ссылка 1). Мы пересмотрели
наши рекомендации, чтобы учесть текущие знания, полученные в связи с достижениями в этой
области и опытом, полученным ОКТГТ при экспертизе препаратов для КГТ. Таким образом,
настоящее руководство описывает текущие требования ОКТГТ, предъявляемые к доклиническим
сведениям, которые обосновывают составление досье исследуемого нового лекарственного
препарата (IND)2
и регистрационное досье биологического препарата (BLA)3
этих препаратов.
Препараты для КГТ, входящие в сферу применения настоящего руководства, удовлетворяют
понятию «биологический препарат», приведенному в секции 351(i) Закона о СЗО (42 U.S.C. 262(i)).
В отношении препарата для КГТ, который также является компонентом комбинированного
препарата4
, такого как комбинация препарата для КГТ и системы адресной доставки, в целом,
достаточно одного IND. IND должно содержать доклинические сведения в соответствии с
указаниями настоящего руководства о биологическом препарате и системе доставки, а также прочие
сведения, требуемые применимыми регламентами.
1
Настоящее руководство распространяется исключительно на препараты для КГТ, регулируемые секцией 351
Закона о службе общественного здравоохранения (Закон о СЗО) (42 U.S.C. 262), экспертизу которых проводит
ОКТГТ. Настоящее руководство не распространяется на терапевтические вакцины, применяемые по
инфекционным показаниям, экспертизу которых, как правило, проводить CBER/Отдел по изучению и
экспертизе вакцин (OVRR).
2
См. Титул 21 Свода федеральных регламентов (CFR) часть 312 (21 CFR часть 312).
3
См. 21 CFR часть 601.
4
Частные вопросы относительно юрисдикционной принадлежности комбинированного препарата следует
направлять в отдел комбинированных препаратов (OCP) по телефону 301-427-1934 или combination@fda.gov.
Сведения о программе запросов о категоризации (RFD) и правила, касающиеся регулирования
комбинированных препаратов доступны на веб-сайте OCP http://www.fda.gov/oc/combination. Направляйте
вопросы о применимости конкретных регламентов к препаратам с установленной юрисдикцией в центр FDA,
наделенный юрисдикцией.

5. Содержит необязательные рекомендации
5
Настоящее руководство не распространяется на клетки, ткани человека, а также препараты на
основе клеток и тканей человека (КТЧ/П), регулируемые исключительно секцией 361 Закона о СЗО
(42 U.S.C. 264) в соответствии с 21 CFR часть 1271, и продукты, регулируемые в качестве
медицинских изделий в соответствии с 21 CFR часть 820. Настоящее руководство также не
применяется к терапевтическим биологическим препаратам, регулируемым Центром по оценке и
изучению лекарственных средств (CDER)5
. Кроме того, настоящее руководство не
распространяется на биологические препараты, экспертизу которых проводит OVRR (например,
профилактические вакцины), а также на биологические препараты, экспертизу которых проводит
отдел по изучению и экспертизе препаратов крови CBER.
Следует отметить, что мы ранее издавали руководства, включающие рекомендации по проведению
доклинической разработки нескольких отдельных групп препаратов (ссылки 2–7). Настоящее
руководство дополняет указанные сведения.
Рекомендательные документы FDA, включая настоящее руководство, не налагают юридических
обязательств. Скорее, руководства отражают текущее видение FDA данного вопроса, поэтому их
следует рассматривать исключительно как рекомендательное, если только не цитируются
конкретные регуляторные или законодательные требования. Использование слова должен в
руководствах FDA подразумевает, что что-то предлагается или рекомендуется, но не требуется.
II. ПРЕДПОСЫЛКИ
Общее содержание и формат сведений, подлежащих включению в IND, приведены в 21 CFR 312.23.
Секция 312.23(a)(8) гласит, что перед введением исследуемого лекарственного препарата в рамках
клинического исследования спонсор должен представить «достаточные сведения о
фармакологических и токсикологических исследованиях… на основании которых спонсор пришел
к заключению о том, что проведение предлагаемых клинических исследований будет обоснованно
безопасным. Вид, продолжительность и объем требуемых испытаний на животных и других
испытаний варьирует в зависимости от продолжительности и характера предлагаемых клинических
исследований». Таким образом, дизайн и проведение доклинических фармакологических и
токсикологических исследований является необходимым аспектом принятия регуляторных
решений, позволяющих подтвердить безопасность введения исследуемого препарата для КГТ
человеку. Конкретные характеристики препарата и предположительный(е) механизм(ы) действия
(МД), целевое показание к применению, а также метод доставки препарата позволяют определить
элементы и дизайн программы доклинических испытаний.
ОКТГТ отвечает за регулирование препаратов для КГТ, применяемых при различных клинических
состояниях. Эти препараты зачастую являются продуктами новых производственных процессов
и (или) содержат компоненты, которые ранее не подвергались формальным токсикологическим и
клиническим исследованиям. Общие научные принципы в области фармакологии и токсикологии
применимы и к препаратам для КГТ; вместе с тем, отдельные термины (например, абсорбция,
распределение, метаболизм и выведение (АРМВ) в отношении препаратов для КГТ либо не
применимы, либо не имеют в настоящее время общепринятых определений. Различные
биологические свойства и клинические показания, а также быстрое и прогрессирующее развитие
научных исследований этих групп препаратов вызывает уникальные научные затруднения с точки
зрения регуляторной экспертизы.
Как следствие, процесс регуляторной экспертизы исследуемых препаратов для КГТ требует
тщательного анализа пользы и рисков, проводимого в свете конкретного исследуемого показания к
применению. Внутренняя организация материалов и предположительный МД препаратов для КГТ
отличаются от низкомолекулярных лекарственных препаратов, высокомолекулярных
биологических препаратов (т.е. терапевтических белков) и медицинских изделий. В связи с этим,
традиционные стандартизированные подходы к доклиническим токсикологическим испытаниям,
разработанным для разработки лекарственных препаратов и испытаний медицинских изделий,
зачастую непригодны для оценки безопасности препаратов для КГТ. В целях учета вопросов,
касающихся безопасности, за счет принятия во внимание как биологии (и биомеханики, если
5
Сведения о терапевтических биологических препаратах, переданных от CBER к CDER приведены здесь:
http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CBER/ucm186789.htm.

6. Содержит необязательные рекомендации
6
применимо) препарата, так и его целевого показания к применению, ОКТГТ придерживается
гибкого научно-обоснованного подхода к экспертизе. Несмотря на гибкость, этот подход включает
базовые токсикологические принципы, лежащие в основе более традиционных
стандартизированных доклинических испытаний6
.
При таком подходе к регулированию обязателен диалог между спонсором и экспертным отделом.
Принимая во внимание высокую скорость накопления сведений, касающихся новых препаратов для
КГТ, по результатам фундаментальных исследований, мы рекомендуем ранний и постоянный
диалог с экспертами ОКТГТ по фармакологии/токсикологии в ходе разработки препарата. Этот
диалог позволяет убедиться в том, что учитываются регуляторные требования к безопасности,
подтверждению потенциальной активности и пониманию потенциального(ых) МД.
III. ВОПРОСЫ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
A. Цели программы доклинической разработки
Проводимые доклинические исследования являются важным элементом совокупной программы
разработки исследуемого препарата. К конечным целям достаточной программы доклинической
разработки препарата для КГТ относятся:
1. Установление биологической целесообразности.
2. Определение биологически активных доз.
3. Выбор потенциальной стартовой дозы, схемы повышения дозы и режима дозирования в
клинических исследованиях.
4. Установление выполнимости предлагаемого клинического пути введения и его приемлемой
безопасности.
5. Обоснование критериев отбора пациентов.
6. Определение физиологических параметров, подлежащих контролю в ходе клинического
наблюдения.
7. Выявление потенциальных рисков для общественного здоровья (например, для населения в
целом, ухаживающих лиц, членов семьи, близких (например, коллег) и интимных контактов).
Результаты доклинических исследований должны быть направлены на достижение указанных
целей, чтобы способствовать составлению дизайна клинических исследований ранних фаз, а также
создавать основу для проведения будущих доклинических исследований, таких как исследования
репродуктивной/онтогенетической токсичности, которые могут потребоваться для обоснования
разработки препарата в более поздние фазы.
B. Рекомендации по составлению общей программы доклинической разработки
1. Исследуемые КГТ-препараты, используемые в доклинических исследованиях
В ключевых доклинических исследованиях7
, по возможности, необходимо использовать
исследуемый препарат для КГТ, который будет вводиться пациентам. В настоящем документе
рассматриваются рекомендации, применимые к отдельным классам препаратов. Необходимо
6
Несмотря на то что препараты для КГТ не входят в сферу применения руководств по безопасности (S)
Международной конференции по гармонизации (ICH), базовые принципы этих документов могут оказаться
полезными: Руководство для промышленности: S6 «Доклиническая оценка безопасности
биотехнологических лекарственных препаратов» от июля 1997 г. и Руководство для промышленности S6
«Дополнение к доклинической оценке безопасности биотехнологических лекарственных препаратов» от мая
2012 г., доступны по адресу:
http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm065007.htm.
7
В целях настоящего руководства под «ключевыми доклиническими исследованиями», также называемыми
«опорными доклиническими исследованиями», понимаются принципиальные исследования, позволяющие
инициировать IND, проводимые для оценки совокупной безопасности и обоснования введения препарата для

7. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097