[Nonclinical Studies for the Safety Evaluation of Pharmaceutical Excipients] Доклинические исследования с целью оценки безопасности вспомогательных веществ лекарственных препаратов

1. Руководство для промышленности
Доклинические исследования с целью оценки
безопасности вспомогательных веществ
лекарственных препаратов
Департамент здравоохранения и социальных услуг США
Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам
Центр по оценке и изучению лекарственных препаратов (CDER)
Центр по оценке и изучению биологических препаратов (CBER)
Май 2005 г.
Фармакология и токсикология

2. 2
Руководство для промышленности
Доклинические исследования с целью оценки
безопасности вспомогательных веществ
лекарственных препаратов
Дополнительные копии доступны в:
в отделе по обучениям и коммуникациям
Подразделения по информации о лекарственных препаратах, HFD-240
Центра по экспертизе и изучению лекарственных средств
Администрации по пищевым продуктам и лекарственным средствам
5600 Fishers Lane
Rockville, MD 20857
Телефон: 301-827-4573
http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
или
в отделе по коммуникациям, обучению и содействию производителям, HFM-40
Центра по оценке и изучению биологических препаратов
Администрации по пищевым продуктам и лекарственным средствам
1401 Rockville Pike, Rockville, MD 20852-1448
(Тел) 800-835-4709 или 301-827-1800
http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm
Департамент здравоохранения и социальных услуг США
Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам
Центр по оценке и изучению лекарственных препаратов (CDER)
Центр по оценке и изучению биологических препаратов (CBER)
Май 2005 г.
Фармакология и токсикология

3. 3
Содержание
I. Введение................................................................................................................................................4
II. Предпосылки.........................................................................................................................................4
III. Подача данных по безопасности.........................................................................................................5
A. Безрецептурные препараты .............................................................................................................5
B. Воспроизведенные препараты.........................................................................................................6
C. Досье нового лекарственного/биологического препарата............................................................6
D. Запросы дополнительных данных по безопасности......................................................................6
E. Исключения.......................................................................................................................................7
IV. Рекомендуемые стратегии включения новых вспомогательных веществ в лекарственные
препараты ..............................................................................................................................................7
A. Фармакологическая безопасность...................................................................................................7
B. Потенциальные вспомогательные вещества, предназначенные для краткосрочного
применения........................................................................................................................................7
C. Потенциальные вспомогательные вещества, предназначенные для среднесрочного
применения........................................................................................................................................8
D. Потенциальные вспомогательные вещества, предназначенные для долгосрочного применения
...........................................................................................................................................................9
E. Потенциальные вспомогательные вещества, предназначенные для использования в составе
ингаляционных, инъекционных и местных препаратов .............................................................10
F. Данные фотобезопасности.............................................................................................................10
V. Резюме .................................................................................................................................................11

4. 4
Руководство для промышленности1
Доклинические исследования с целью оценки безопасности
вспомогательных веществ лекарственных препаратов
Настоящее руководство отражает текущие взгляды Администрации по пищевым продуктам и
лекарственным средствам (FDA) на данный вопрос. Оно не создает и не наделяет правами лиц и
не является обязательным для FDA или общественности. Допускается использовать
альтернативный подход, если он удовлетворяет требованиям соответствующих законов и
регламентов. При желании обсудить альтернативный подход свяжитесь с сотрудниками FDA,
ответственными за применение настоящего руководства, указанными на титульной странице
настоящего руководства.
I. ВВЕДЕНИЕ
Настоящий документ содержит рекомендации по установлению профилей безопасности новых
вспомогательных веществ с целью обоснования их применения в качестве компонентов
лекарственных/биологических препаратов. Руководство предназначено для экспертов как Центра
по оценке и изучению лекарственных средств (CDER), так и Центра по оценке и изучению
биологических препаратов (CBER), а также заинтересованных лиц из отрасли. Оно также
направлено на содействие и ускорение разработки новых вспомогательных веществ, доведения до
производителей лекарственных препаратов и вспомогательных веществ рекомендаций CDER и
CBER по вопросам доклинических данных по безопасности, необходимых для обоснования
разработки вспомогательных веществ, и повышения преемственности между CDER и CBER в
отношении доклинической оценки безопасности вспомогательных веществ.
Руководства FDA, включая настоящее руководство, в целом, не вводят законодательные
требования, скорее, в них содержится текущее видение Агентства рассматриваемой проблемы, их
следует рассматривать исключительно в качестве рекомендаций, если только не цитируются
отдельные регуляторные или законодательные требования. Использование в руководствах
Агентства слова необходимо означает, что нечто предлагается или рекомендуется, но не требуется.
II. ПРЕДПОСЫЛКИ
В настоящем руководстве под словосочетанием «новые вспомогательные вещества» понимаются
все неактивные ингредиенты, которые преднамеренно включены в состав терапевтических и
диагностических препаратов, но которые (1) на наш взгляд, не предназначены для проявления
терапевтических эффектов в предполагаемой дозе, при этом они могут улучшать доставку
препарата (например, усиливать абсорбцию или контролировать высвобождение фармацевтической
субстанции), и (2) не полностью квалифицированы имеющимися данными по безопасности в
отношении предлагаемой в настоящее время величины экспозиции, продолжительности экспозиции
или пути введения. Примеры вспомогательных веществ: наполнители, расширители, разбавители,
смачивающие средства, растворители, эмульсификаторы, консерванты, вкусовые добавки,
усилители абсорбции, матрицы для пролонгированного высвобождения и красители. В контексте
настоящего руководства термин «вспомогательное вещество» применяется к макромолекулярным
соединениям, таким как альбумин, и таким веществам, как аминокислоты и сахара, используемым
в составе лекарственных и биологических препаратов. Вместе с тем, он не применяется к
производственным и родственным примесям (например, продуктам деградации, вымываемым
веществам, остаточным растворителям) и чужеродным контаминантам.
Не все вспомогательные вещества инертны, некоторые обладают токсическим потенциалом.
Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах от 1938 г.
(далее — Закон) принят после трагических обстоятельств 1937 г. в связи применением эликсира с
сульфаниламидом, содержавшего неизученное вспомогательное вещество, которое привело к
1
Настоящее руководство составлено Центром по оценке и изучению лекарственных средств (CDER) и
Центром по оценке и изучению биологических препаратов (CBER) Администрации по пищевым продуктам и
лекарственным средствам.

5. 5
смерти многих детей, принявших лекарственный препарат. Законом введено требование к
производителям проводить оценку безопасности лекарственных препаратов и перед введением в
оборот подавать досье на новый лекарственный препарат (NDA), подтверждающее безопасность. С
тех пор Агентство установило, что некоторые другие вспомогательные вещества, используемые
коммерчески, могут вызывать серьезные токсические реакции у потребителей рецептурных и
безрецептурных лекарственных препаратов в Соединенных Штатах и других странах.
В настоящем руководстве приводится описание видов данных по токсичности, которые
используются Агентством для определения безопасности потенциального нового вспомогательного
вещества в составе лекарственных препаратов для медицинского применения. В нем обсуждается
рекомендуемая оценка безопасности вспомогательных веществ, предлагаемых к использованию в
составе безрецептурных и воспроизведенных лекарственных препаратов, а также содержится
описание стратегий испытания лекарственных препаратов, предназначенных для краткосрочного,
среднесрочного и долгосрочного применения. В нем также содержится описание рекомендуемых
испытаний токсичности вспомогательных веществ для лекарственных препаратов для
ингаляционного, инъекционного и местного применения.
III. ПОДАЧА ДАННЫХ ПО БЕЗОПАСНОСТИ
Большинство, если не все лекарственные препараты, невозможно произвести без использования
вспомогательных веществ. Таблетки, капсулы, суспензии и другие лекарственные формы — все
требуют использования одного или более вспомогательных веществ для получения готовой формы.
Вспомогательные вещества также могут выполнять различные функции, например, в препаратах с
пролонгированным высвобождением или с целью усиления проникновения через кожу.
Необходимо провести оценку пользы и рисков предлагаемых вспомогательных веществ
лекарственных препаратов и установить допустимое и безопасное содержание этих веществ. Это
требует оценки базы данных по безопасности. Вместе с тем, зачастую при надлежащем
планировании токсикология вспомогательного вещества поддается относительно результативной
оценке. Например, спонсоры могут разрабатывать новые вспомогательные вещества параллельно с
оценкой безопасности новых лекарственных/биологических препаратов путем добавления групп
животных, которые будут получать вспомогательное вещество, в исследования, которые были бы в
любом случае проведены при разработке фармацевтической субстанции. Центры признают, что
имеющиеся данные о медицинском применении некоторых вспомогательных веществ могут
заменять собой определенные доклинические данные по безопасности, а вспомогательное вещество
с документированным опытом медицинского применения в определенных условиях, значимых для
предлагаемого применения, может не требовать проведения оценки в полной батарее
токсикологических исследований, описанных в настоящем руководстве. Например, Центры
продолжат учитывать такие факторы, как использование в составе зарегистрированных препаратов
или GRAS-статус (прим. перев. в целом, признан безопасным) в качестве прямой пищевой добавки.
В определенных случаях (например, схожий путь введения, величина экспозиции, популяция
пациентов и продолжительность экспозиции) опыт предыдущего применения может должным
образом квалифицировать вспомогательное вещество. Вместе с тем, может потребоваться
приведение всех данных по безопасности такого вспомогательного вещества в соответствие с
действующими стандартами (например, подача дополнительных данных по генетической
токсичности). Имеющиеся сведения, подтверждающие применение ранее, соответствующее
экспертное подразделение будет оценивать в свете всех предлагаемых новых вариантов
применения. Необходимо отметить, что включение вспомогательного вещества в статью USP/NF
или другой документ, не изданный FDA, не является свидетельством того, что вещество
подверглось экспертизе FDA и признано безопасным для применения.
A. Безрецептурные препараты
В отношении препаратов, продаваемых в соответствии со статьями на безрецептурные
лекарственные препараты, 21 CFR 330.1(e) предусматривает следующее: «Препарат содержит
исключительно подходящие неактивные ингредиенты, которые безопасны во вводимых
количествах и не влияют на эффективность препарата или на результаты соответствующих
испытаний и анализов, проводимых с целью определения соответствия заявленным стандартам по
подлинности, дозировке, качеству и чистоте. Красители допускается использовать только в

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097