[Nonsterile Semisolid Dosage Forms. Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation] Изменение нестерильных мягких лекарственных форм, Укрупнение и пострегистрационные изменения: документация по химическим свойствам, производству и контролям, испытанию растворения in vitro и исследованию биоэквивалентности in vivo

1. Руководство для промышленности
Нестерильные мягкие лекарственные формы
Укрупнение и пострегистрационные изменения:
документация по химическим свойствам, производству и
контролям, испытанию растворения in vitro и исследованию
биоэквивалентности in vivo
Департамент здравоохранения и социальных услуг США
Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам
Центр по оценке и изучению лекарственных средств (CDER)
Сентябрь 1997 г.
SUPAC-SS
ХМК 7

2. Руководство для промышленности
Нестерильные мягкие лекарственные формы
Укрупнение и пострегистрационные изменения: документация по
химическим свойствам, производству и контролям, испытанию
растворения in vitro и исследованию биоэквивалентности in vivo
Дополнительные копии доступны в:
Филиале информации о лекарствах, HFD-210,
Центр по оценке и изучению лекарственных средств (CDER),
5600 Fishers Lane
Rockville MD 20857
(Тел) 301-827-4573
В Интернете на http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
Департамент здравоохранения и социальных услуг США
Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам
Центр по оценке и изучению лекарственных средств (CDER)
Сентябрь 1997 г.
SUPAC-SS
ХМК 7

3. Содержание
I. Введение...............................................................................................................................................4
II. Общие предпосылки ...........................................................................................................................5
A. Ключевые параметры производства..............................................................................................5
B. Общие вопросы стабильности .......................................................................................................5
C. Роль испытания высвобождения in vitro.......................................................................................6
III. Компоненты и состав......................................................................................................................6
A Изменения уровня 1 ........................................................................................................................7
B. Изменения уровня 2 ........................................................................................................................7
C. Изменения уровня 3 ........................................................................................................................8
D. Консервант.......................................................................................................................................9
IV. Производство.................................................................................................................................10
A Оборудование ................................................................................................................................10
B. Технологический процесс ............................................................................................................11
V. Размер серии......................................................................................................................................12
A Изменения уровня 1 ......................................................................................................................12
B. Изменения уровня 2 ......................................................................................................................13
C. Изменения уровня 3 ......................................................................................................................13
VI. Место производства......................................................................................................................13
A Изменения уровня 1 ......................................................................................................................14
B. Изменения уровня 2 ......................................................................................................................14
C. Изменения уровня 3 ......................................................................................................................15
VII. Испытание высвобождения in vitro .............................................................................................15
VIII. Исследования биоэквивалентности in vivo .................................................................................20
Глоссарий терминов..................................................................................................................................20
Ссылки на литературу...............................................................................................................................22

4. РУКОВОДСТВО ДЛЯ ПРОМЫШЛЕННОСТИ1
Нестерильные мягкие лекарственные формы
Укрупнение и пострегистрационные изменения: документация по
химическим свойствам, производству и контролям, испытанию
растворения in vitro и исследованию биоэквивалентности in vivo
SUPAC-SS
I. ВВЕДЕНИЕ
В настоящем руководстве представлены рекомендации спонсорам оригинальных лекарственных
препаратов (NDA), воспроизведенных лекарственных препаратов (ANDA), воспроизведенных
лекарственных препаратов антибиотиков (AADA), которые в пострегистрационный период
намереваются изменить: 1) компоненты и состав; 2) производство (процесс или оборудование);
3) укрупнить/разукрупнить производство и (или) 4) место производства мягких лекарственных
форм. В настоящем руководстве рассматриваются нестерильные мягкие препараты (например,
крема, гели, лосьоны и мази), предназначенные для наружного применения. Настоящее
руководство определяет: (1) уровень изменения, (2) рекомендации по испытаниям химических
свойств, производства и контролей для каждого уровня изменения, (3) испытания растворения
in vitro или исследования биоэквивалентности in vivo для каждого уровня изменения и
(4) документацию, обосновывающую изменение.
В настоящем руководстве описываются сведения в досье, которые необходимо представить
CDER, чтобы обеспечить непрерывное качество препарата и функциональных характеристик
твердых лекарственных форм для приема внутрь с модифицированным высвобождением в
отношении оговоренных пострегистрационных изменений. В настоящем руководстве не
комментируется или иным образом затрагивается документация по соответствию/инспекциям,
описанная Отделом соответствия CDER или Отделом регуляторных вопросов FDA.
В руководстве представлены рекомендации по подаче документации в отношении следующих
множественных изменений, при условии представления надлежащих результатов испытаний и
документов в досье: (1) множественные изменения уровня 1 с результатами испытаний и
документами в досье уровня 1; (2) множественные изменения уровня 1, одно изменение уровня 2 с
с результатами испытаний и документами в досье уровня 2; (3) множественные изменения уровня
2 с результатами испытаний уровня 2 и досье, требующим предварительного одобрения (ДТПО) и
(4) изменение места производства уровня 3 и любое другое изменение уровня 1 с результатами
испытаний и документами в досье по изменению места производства. Документация в
обоснование изменений различается в зависимости от типа и сложности мягкой лекарственной
формы. В отношении изменений, поданных как «реализованные изменения» («changes being
effected supplement») [21 CFR 314.70(c)], FDA вправе, после экспертизы поданных сведений,
принять решения о невозможности внесения изменений. При изменениях, не рассмотренных в
настоящем руководстве, или подаче нескольких изменений уровня 2 или 3 в течение короткого
периода времени спонсорам необходимо связаться с соответствующим экспертным
подразделением CDER.
1
Настоящее руководство подготовлено Рабочей группой по укрупнению и пострегистрационным
изменениям мягких лекарственных форм (SUPAC-SS) Координационного комитета по химическим
свойствам, производству и контролям (CMC CC) и Биофармацевтическим координационным комитетом
(BCC) Центра по изучению и оценке лекарственных средств Администрации по пищевым продуктам и
лекарственным средствам (FDA). Настоящее руководство отражает текущее мнение Администрации по
вопросу укрупнения и пострегистрационным изменения твердых лекарственных форм для приема внутрь с
модифицированным высвобождением. Оно не создает и не наделяет правами лиц и не является
обязательным для FDA или общественности. Допускается использовать альтернативный подход, если он
удовлетворяет требованиям соответствующих законов и регламентов или и тех и других.

5. Согласно 21 CFR 314.70(a) заявители вправе вносить изменения в одобренное досье в
соответствии с руководством, пояснением или регламентом, опубликованном в Федеральном
реестре, предусматривающем менее обременительное уведомление об изменении (например,
путем уведомления в момент подачи изменения или в следующем ежегодном отчете). Настоящее
руководство допускает менее обременительное уведомление об определенных
пострегистрационных изменениях в определении § 314.70(a).
II. ОБЩИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ
Мягкие лекарственные формы, как правило, представляют собой сложные составы со сложными
структурными элементами. Они зачастую состоят из двух фаз (масляной и водной): непрерывной
(внешней) фазы и дисперсной (внутренней) фазы. Фармацевтическая субстанция, как правило,
растворена в одной фазе, однако в некоторых случаях она не полностью растворима в системе и
диспергирована в обеих фазах, создавая, таким образом, трехфазную систему. Физические
свойства лекарственной формы зависят от различных факторов, включая размер
диспергированных частиц, поверхностное натяжение на границе раздела фаз, коэффициент
распределения фармацевтической субстанции между фазами и реологию лекарственного
препарата. Указанные факторы в совокупности определяют свойства высвобождения
фармацевтической субстанции, а также иные свойства, например, вязкость.
A. Ключевые параметры производства
В истинных растворах порядок добавления растворяемых веществ в растворитель, как правило, не
имеет значения. Однако в отношении дисперсных лекарственных форм это утверждение ложно,
поскольку диспергированные вещества могут распределяться различным образом, в зависимости
от того, в каком порядке добавлено каждое из них. В стандартном процессе производства
ключевыми этапами, как правило, являются: первоначальное разделение однофазной системы на
две фазы и момент добавления фармацевтической субстанции. Ввиду важности растворимости
каждого добавляемого компонента в целях определения, представляет ли собой такая смесь
визуально гомогенную фазу, подобные данные, возможно, дополненные данными световой
микроскопии, необходимо представить на экспертизу. Это особенно необходимо для
растворяемых веществ, добавляемых в лекарственную форму в концентрациях близких или
превышающих их растворимость при какой-либо температуре, при которой впоследствии может
пребывать лекарственный препарат.
Изменения процесса производства, которые происходят после одного из указанных этапов, скорее
всего, станут критическими для свойств готового препарата. Это особенно справедливо для
процесса, направленного на повышение степени дисперсности путем уменьшения размера капли
или частицы (например, гомогенизация). Вылеживание (Aging) нерасфасованной лекарственной
формы до ее упаковки является критическим и требует отдельного изучения в рамках
исследований внутрипроизводственной валидации.
B. Общие вопросы стабильности
Необходимо изучить влияние укрупнения и пострегистрационных (SUPAC) изменений на
стабильность лекарственного препарата. Общие рекомендации по проведению исследований
стабильности представлены в Руководстве FDA по представлению документации по
исследованиям стабильности лекарственных и биологических препаратов для медицинского
применения. При подобных изменениях необходимо учесть следующее:
1. В большинстве случаев (за исключением укрупнения) в качестве обоснования вносимых
изменений допускается использовать данные по стабильности опытных серий.
2. Если согласно данным по стабильности в условиях ускоренного хранения отмечается
тенденция к снижению содержания/активности фармацевтической субстанции или
увеличивается содержание продуктов деградации, в качестве сравнения рекомендуется
представить ранее полученные данные ускоренного хранения серий, не подвергшихся
предлагаемому изменению. В этом случае в дополнении также рекомендуется представить все
имеющиеся данные естественного хранения исследуемых серий из текущих исследований.

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097