1. pidemiologi, aksin dan
aksinasi Penyakit Mulut dan Kuku
Drh. Tri Satya Putri Naipospos, MPhil, PhD
Komisi Ahli Kesehatan Hewan, Kesehatan Masyarakat
Veteriner dan Karantina Hewan
Rapat Pembahasan Vaksin PMK Untuk Keadaan Tertentu Darurat PMK, Cibubur, Bekasi – 8-9 Agustus 2022

2. Gambaran epidemiologi PMK
 PMK utamanya mempengaruhi hewan domestik dan satwa liar,
terutama sapi, kerbau, domba, kambing dan babi.
 Ada 7 serotipe yang berbeda secara imunologis yang diidentifikasi oleh
huruf A, O, C, Asia1, SAT 1, SAT 2, dan SAT 3.
 Dalam setiap serotipe ada variasi antigenik yang luas yang
mempengaruhi efikasi proteksi silang yang diberikan oleh vaksin.
 Virus-virus tidak hanya berbeda secara antigenik, tetapi juga dalam
karakteristik dalam tropisme hospes dan penularan (transmissibility).
 PMK harus diakui sebagai penyakit yang kompleks dan dikenali ada
gambaran epidemiologi yang berbeda dari setiap topotipe virus
(virus-virus berbeda secara geografis dan imunologis).

3. Risiko perdagangan
 Tidak ada perdagangan tanpa risiko dalam hal masuknya penyakit
hewan infeksius, meskipun risiko dapat diestimasi, dikurangi dan dikelola.
 Data yang ada mengindikasikan bahwa Asia Selatan adalah sumber
wilayah berisiko utama, khususnya India dan Bangladesh.
 Sejumlah ternak ruminansia yang signifikan diimpor secara informal dari
India dan Bangladesh untuk mensuplai kebutuhan permintaan pasar
akan produk hewan di negara-negara lainnya di Asia, termasuk China,
Thailand, Malaysia dan Vietnam.
 Ternak-ternak ini diperdagangkan melalui pasar ternak di mana mereka
berhubungan dekat dengan ternak yang rentan, sehingga memungkinkan
dengan mudah menularkan PMK.

4. Perdagangan hewan lintas batas
 Secara umum, negara-negara yang memiliki perdagangan hewan
lintas batas (transboundary) atau perbatasan yang masih ada celah
yang dapat ditembus oleh pergerakan hewan juga mempertahankan
‘lineage’ virus PMK yang sama.
 Wilayah tersebut seringkali memiliki variasi dan distribusi spesies
hospes yang rentan, praktik peternakan dan sering melakukan saling
menukar ternak atau berbagi jalur dan pasar.
 Saat ini serotipe A dan O endemik di Asia Tenggara.
 Serotipe Asia-1 tidak lagi dilaporkan di wilayah sejak 2009 (kecuali
satu deteksi di Myanmar pada April 2017).
Sumber: Sutmoller et al. Review Control and eradication of foot-and-mouth disease. Virus Research 91 (2003) 101/144

5. Risiko impor ruminansia kecil
 Risiko tertentu ditimbulkan oleh ruminansia kecil,
di mana lesi-lesi pada tahap akut PMK seringkali
sulit untuk dilihat.
 Sebagai konsekuensinya, orang dan material
dapat terkontaminasi tanpa disadari dan
menyebarkan penyakit dengan cara ini.
 PMK juga dapat dengan mudah melintasi
perbatasan melalui perdagangan kambing/domba
dengan subklinis penyakit.
 Namun, jika tidak dipindahkan, ditransportasikan,
atau dipasarkan, peran dari kambing/domba
dalam penyebaran PMK adalah minor dan hal
yang sama berlaku untuk satwa liar.
Sumber: Sutmoller et al. Review Control and eradication of foot-and-mouth disease. Virus Research 91 (2003) 101/144

6. Penyebaran virus PMK
 Dari semua spesies, secara umum sapi menghasilkan jumlah total
terbesar partikel virus infeksius, oleh karenanya sapi adalah sumber
utama penyebaran PMK.
 Ekskresi oleh sapi dapat dengan mudah melampaui 1.014 partikel
virus per ekor per hari, mewakili sekitar 1.010 IU.
 Jumlah virus yang diekskresi berperilaku seperti debu yang sangat
halus yang menyebar ke tempat-tempat yang dapat terinfeksi dan
menempel pada material, hewan dan orang.
 Pergerakan sapi yang terinfeksi atau ternak lain selama fase inkubasi
atau subklinis adalah sumber utama penyebaran jarak jauh dari PMK.
Sumber: Sutmoller et al. Review Control and eradication of foot-and-mouth disease. Virus Research 91 (2003) 101/144

7. ‘Carrier’ PMK
 Dalam pengertian epidemiologi umum, istilah ‘carrier’ hanya diberikan
kepada hewan-hewan yang mampu menyebarkan infeksi, namun tetap
secara klinis tanpa gejala.
 Meskipun istilah ‘carrier’ juga digunakan untuk hewan-hewan yang
terinfeksi secara persisten dengan virus PMK, tetapi tidak menyiratkan
bahwa hewan-hewan ini dapat menularkan penyakit.
 Hewan-hewan yang sudah sembuh dari PMK, atau setelah infeksi
subklinis, masih dapat membawa sejumlah virus di tenggorokannya.
 Begitu juga, hewan-hewan yang divaksinasi dan terproteksi secara klinis
di lingkungan yang terkontaminasi dapat menjadi ‘carrier’ virus.
 Pada keadaan normal, ‘carrier’ tidak mengekskresikan virus dan virus
PMK tidak dapat terdeteksi di lingkungan ‘carrier’.

8. Risiko ‘carrier’
 Secara umum, jumlah minimum IU (International Unit) untuk memulai
infeksi diperlukan (dosis infeksius minimum).
 Risiko ‘carrier’ dalam menghasilkan aerosol virus yang cukup untuk
menularkan penyakit adalah sangat rendah.
 Risiko ‘carrier’ berdasarkan bukti historis menunjukkan hanya beberapa
kasus terjadi selama 100 tahun terakhir di mana sapi ‘carrier’ mungkin
memainkan peran dalam introduksi PMK ke kelompok bebas PMK.
 Keadaan stres kadang-kadang dapat mengaktifkan virus di tenggorokan
hewan ‘carrier’ PMK. Namun, titer virus tidak meningkat setelah
mengalami stres alami atau stres buatan yang parah, bahkan ‘carrier’
yang stres tersebut tidak menularkan penyakit.
 Vaksinasi tidak dapat mengeliminasi virus pada hewan ‘carrier’.

9. Serotipe O
 Isolat dengan identitas sekuens >85% telah ditempatkan dalam
kelompok atau topotipe, yang cenderung terbatas dalam distribusi
geografisnya.
 Ada 10 topotipe dari serotipe O yang dinamakan:
1) Europe-South America (Euro-SA) 6) East Africa 1 (EA-1)
2) Middle East–South Asia (ME-SA) 7) East Africa 2 (EA-2)
3) Southeast Asia (SEA) 8) East Africa 3 (EA-3)
4) Cathay (CHY) 9) Indonesia-1 (ISA1),
5) West Africa (WA) 10) Indonesia-2 (ISA-2).
 Virus serotipe O ada di semua benua di mana PMK dilaporkan, dan
secara antigenik kurang beragam, sehingga sering menunjukkan
proteksi silang yang baik antara strain dibandingkan serotipe lain.

10. Topotipe O/ME-SA
 Virus-virus yang termasuk dalam topotipe
O/ME-SA terjadi di banyak sublineage
genetik.
 Virus awalnya ditemukan di India dan
kemudian menyebar ke wilayah geografis
lainnya.
 Di antara topotipe O/ME-SA, beberapa
sublineage yang telah didefinisikan sebagai
strain, seperti: PanAsia, Ind2001, dan
Iran2001, berdasarkan hubungan
filogenetik dan perbedaan nukleotida <5%.

11. Sirkulasi serotipe O di Asia Tenggara
 Serotipe yang bersirkulasi di wilayah Asia
Tenggara adalah O, A, dan Asia-1.
 Asia-1 belum dilaporkan lagi sejak 2006
meskipun sirkulasi topotipe ini diduga ada di
Kamboja.
 Tiga topotipe dari serotipe O yaitu
1. SEA/Mya98;
2. Cathay;
3. ME-SA/PanAsia dan ME-SA/Ind-2001.
 Satu topotipe dari serotipe A yaitu Asia/Sea-97
saat ini terus bersirkulasi di Asia Tenggara.

12. Strain O/ME-SA di Asia Tenggara
 Strain O/ME-SA/PanAsia menyebar ke negara-negara Asia Tenggara
pada awal 2000, menyebabkan konsekuensi ekonomi yang hebat.
 Satu dekade berikutnya, pada awal 2010, strain O/ME-SA (O/Ind-2001)
dari subkontinen India menyebar ke negara-negara di Asia Tenggara.
 Virus-virus O/ME-SA/Ind-2001 sejak 2015 terdeteksi di hampir semua
negara-negara endemik PMK di kawasan ini, kecuali Kamboja,
Hongkong dan Thailand, sehingga mendorong pentingnya melakukan
studi untuk mengkarakterisasi virus-virus ini, baik secara genetik
maupun antigenik.
Sumber: Upadhyaya S. et al. Molecular Basis of Antigenic Drift in Serotype O Foot-and-
Mouth Disease Viruses (2013–2018) from Southeast Asia. Viruses 2021, 13, 1886.

13. Daftar serotipe O strain PMK terdeteksi di Asia tenggara,
Asia Timur dan negara-negara tetangga (2013–2020)
Negara Cathay SEA/Mya-98 ME-SA/PanAsia ME-SA/Ind-2001
Kamboja - - 2013, 2015–2016, 2018 -
China 2013, 2016, 2018 2013, 2018 2018 2017–2018
Hongkong 2013–2019 - - -
Laos - 2013, 2016–2017 2018 2015, 2020
Malaysia - 2013–2016 - 2016–2018
Mongolia - 2015, 2018 2014, 2017–2018 2015, 2017–2018
Myanmar - 2013, 2015, 2017 - 2016–2018
Russia - 2019–2020 2014, 2017–2018 2016, 2019
Korsel - 2014–2016 - 2017, 2019
Taiwan 2013 - - -
Thailand - 2013–2018 2015, 2017–2018 2016–2018, 2020
Vietnam 2016–2018 2014–2019 2013–2014, 2017–2019 2015–2017, 2019–2020

14. Vaksin PMK
 Vaksin PMK saat ini telah berhasil digunakan untuk mensukseskan
pemberantasan virus di banyak wilayah di dunia.
 Meskipun demikian, vaksin-vaksin ini memerlukan pertumbuhan virus
dalam jumlah besar (membutuhkan fasilitas biokontainmen yang
tinggi) dan harus diadaptasi secara konstan untuk menjaga strain
vaksin tetap cocok (matching) dengan virus yang bersirkulasi.
 Dengan tingkat keragaman antigenik virus PMK yang luas,
menyebabkan saat ini tidak ada vaksin universal yang mampu
memberikan proteksi terhadap semua serotipe virus.
 Bahkan vaksin PMK saat ini dapat gagal untuk memproteksi silang
beberapa strain dari serotipe yang sama.
Sumber: Mana Mahapatra & Satya Parida (2018). Foot and mouth disease vaccine strain
selection: current approaches and future perspectives, Expert Review of Vaccines, 17:7, 577-59.

15. Vaksin PMK inaktif
 Sebagian besar vaksin PMK inaktif saat ini diproduksi
dalam kultur sel suspens Baby Hamster Kidney
(BHK-21), dan virus hidup diinaktivitasi menggunakan
binary ethyleneimine (BET).
 Vaksin-vaksin ini juga hanya memberikan proteksi
jangka pendek (4–6 bulan) dan membutuhkan
pengiriman rantai dingin yang membuat vaksinasi
bermasalah secara logistik and mahal di daerah
endemik.
 Selain itu, studi menunjukkan virus dapat bertahan di
epitelium faring pada > 50% sapi yang terpapar
virus, bahkan pada hewan yang divaksinasi.

16. Produksi vaksin PMK
 Ada 3 persyaratan penting untuk produksi vaksin virus inaktif:
1) Antigen virus harus diproduksi dalam jumlah besar karena setiap
dosis vaksin perlu mengandung virus inaktif dengan tingkat tinggi
agar efektif.
2) Preparasi virus harus diinaktivasi sedemkian rupa sehingga tidak
ada residual infektivitas yang tersisa tetapi pada saat yang sama
imunogenisitas protein permukaan virus perlu dipertahankan.
3) Suatu adjuvan harus ditambahkan ke dalam vaksin untuk
memperkuat respons antibodi terhadap protein virus.
Sumber: Barteling S.J. Development and performance of inactivated vaccines against
foot and mouth disease. Rev. sci. tech. Off. int. Epiz., 2002, 21 (3), 577-588.

17. Tidak ada vaksin tunggal
 Strain vaksin yang akan digunakan di wilayah geografis tertentu sangat
bergantung pada serotipe dan genotipe yang bersirkulasi di wilayah
tersebut.
 Saat ini tidak ada informasi yang koheren yang tersedia mengenai
penggunaan strain vaksin di berbagai negara/benua, dan informasi yang
tersedia dapat bervariasi dari satu negara ke negara lain.
 Laboratorum Referensi Dunia untuk PMK (WRLFMD) biasanya
merekomendasikan strain vaksin untuk dimasukkan ke dalam cadangan
antigen, dan untuk ‘pool virus’ regional yang berbeda. Namun secara
umum berlaku sebagai pedoman sementara, mengingat kenyataannya
situasi bisa berubah di lapangan karena banyak wabah tidak dilaporkan
atau diinvestigasi.
Sumber: Mahapatra & Parida. Foot and mouth disease vaccine strain selection: current
approaches and future perspectives. Expert Review of Vaccines, 17:7, 577-591.

18. Variabilitas antigenik
 Virus penyakit mulut dan kuku (PMK) adalah virus RNA yang sangat
bervariasi terdiri dari 7 serotipe yang berbeda.
 Variabilitas antigenik di antara dan di dalam serotipe dapat membatasi
reaktivitas silang dan oleh karena itu juga mempengaruhi proteksi silang
(cross protection) vaksin.
 Seleksi strain vaksin yang tepat sangat penting dalam pengendalian
PMK.
 Penentuan hubungan tidak langsung (nilai r1) antara strain vaksin yang
potensial dan strain lapangan berdasarkan respons antibodi terhadap
keduanya digunakan secara rutin untuk tujuan pencocokan (matching)
vaksin.
18
Sumber: Willems T. et al. FMD vaccine matching: Inter laboratory study for improved
understanding of r1 values. Journal of Virological Methods 276 (2020) 113786.

19. Diferensiasi strain virus PMK
 Tujuan:
▪ Untuk mempelajari variasi antigenik dan genomik antara strain
dalam serotipe untuk investigasi epidemiologis dan kampanye
imunoprofilaksis.
 Metoda investigasi:
1) Nilai r (r-value) = untuk mengetahui hubungan serologis antara
strain virus vaksin dan strain wabah lapangan untuk seleksi bibit
vaksin (seed vaccine).
2) Sekuens nukleotida = untuk menganalisis hubungan genetik di
antara virus-virus dari strain wabah lapangan.
Sumber: Presentasi Linchongsubongkoch W. Vaccine matching strain characterisation of FMDV in SEA region.

20. Seleksi strain vaksin
 Seleksi strain vaksin yang tepat menjadi
tantangan besar karena kurangnya proteksi
silang antara serotipe dan proteksi yang
tidak utuh antara beberapa strain dalam
serotipe.
 Efektivitas vaksin dapat dipengaruhi oleh
formulasi vaksin, pendekatan vaksinasi,
dan juga oleh munculnya varian lapangan.
Oleh karena itu, evaluasi yang tepat tentang
kapasitas proteksi dari virus vaksin yang
diseleksi sangat penting.

21. Pentingnya seleksi strain vaksin
 Dua hal yang paling penting terkait vaksin bahwa vaksin mampu
memberikan proteksi yang memadai:
1. Seberapa baik dapat menginduksi kekebalan yang kuat = POTENSI;
• Untuk memastikan agar vaksin dapat efektif dalam kejadian
wabah PMK.
2. Seberapa dekat hubungannya dengan strain virus lapangan untuk
mendapatkan proteksi yang diinginkan = ANTIGENIK/VACCINE
MATCHING.
• Untuk mengidentifikasi penyimpangan antigenik dan untuk
menseleksi strain vaksin baru dari kandidat yang sesuai.
Sumber: Presentasi Bulut A.N. Regional Vaccine Matching Results
and Recommendations Regarding to Sample Submission

22. Seleksi vaksin PMK
 Potensi vaksin
 Antigenisitas vaksin yang akan digunakan
• Virus PMK memiliki beragam antigenik: tidak saling proteksi antara
subtipe dalam serotipe, dan mengalami perubahan antigenik karena
mutasi dan rekombinasi.
 Pentingnya ‘vaccine matching’
• Contoh kejadian wabah akibat ‘vaccine matching’ yang tidak tepat:
– Kasus strain A Iran 05 pada sapi yang divaksinasi A Iran 96 di Timur
Tengah.
– Wabah SAT 2 di Botswana meskipun menggunakan vaksin trivalen.
– O PanAsia 2 di Turki dan Iran.
• Masalah efikasi vaksinasi atau ‘vaccine matching’?

23. ‘Vaccine matching’
 ‘Vaccine matching’:
• Karakterisasi hubungan antigenik antara strain lapangan dari suatu
serotipe spesifik dengan strain vaksin (untuk memberikan proteksi
terhadap spektrum yang luas dari subtipe dari serotipe tersebut).
• Digunakan untuk menentukan bagaimana antigenik virus lapangan
‘MIRIP” dengan virus vaksin.
 Tujuan ‘vaccine matching’:
1. untuk memilih vaksin yang paling efektif yang digunakan dalam
suatu keadaan tertentu; dan
2. untuk memonitor secara teratur kesesuaian vaksin yang
dipertahankan dalam cadangan antigen vaksin.
Sumber: Presentasi Bulut A.N. Regional Vaccine Matching Results
and Recommendations Regarding to Sample Submission

24. Mengapa ‘vaccine matching’ perlu?
 Diversitas antigenik (antigenic diversity)
• Perubahan antigenik disebabkan oleh mutasi dan rekombinasi.
• Selama replikasi virus, kesalahan terjadi dalam mengcopy proses asam
nukleat. Ini dikenal sebagai 'MUTASI’.
 Virus RNA seperti virus PMK, menghasilkan tingkat mutasi yang lebih
tinggi dari virus DNA, karena tidak ada mekanisme ‘proof-reading’ yang
efektif untuk virus RNA.
 ‘GENETIC DRIFT’: akumulasi progresif mutasi genetik secara random;
mungkin atau tidak mungkin menghasilkan perubahan asam amino.
 Jika kode genetik asam amino yang berubah menghasilkan perubahan
karakteristik antigenik ANTIGENIC DRIFT.
Sumber: Presentasi Bulut A.N. Regional Vaccine Matching Results
and Recommendations Regarding to Sample Submission

25. ‘Vaccine matching’ virus PMK serotipe O
Sumber: WRL Pirbright (2021)

26. Vaksin serotipe O
 Serotipe ini menyebabkan > 60% wabah di seluruh dunia dan ada 11
topotipe yang berbeda secara genetik yang selanjutnya dibagi menjadi
genotipe yang berbeda.
 Saat ini ada 3 vaksin serotipe O yang digunakan di seluruh dunia:
a) O/Campos (topotipe Euro-SA), diseleksi dan diharmonisasikan untuk
digunakan di Amerika Selatan;
b) O/Manisa atau O/PanAsia-2 (topotipe ME-SA), terutama digunakan di
Timur Tengah, Asia termasuk Asia Tenggara dan juga beberapa
negara di Afrika;
c) O/IND/R2/75 (topotipe ME-SA), terutama digunakan di India.
 Amerika Selatan, China dan India hanya mengizinkan produksi dan
penggunaan strain vaksin yang berasal dari negara atau wilayahnya.

27. Keterbatasan vaksinasi PMK
 Meskipun vaksin PMK inaktif telah tersedia selama
beberapa dekade, ada sedikit atau tidak ada sama sekali
proteksi silang di seluruh serotipe dan subtipe, sehingga
dibutuhkan vaksin yang cocok (matching) dengan strain
lapangan yang bersirkulasi.
 Vaksin inaktif yang ada saat ini memerlukan:
 pertumbuhan virus yang virulen;
 dapat menimbulkan ancaman virus keluar dari lokasi
manufaktur;
 terbatasnya umur simpan (shelf life); dan
 memerlukan vaksinasi ulang setiap 4 – 12 bulan.
Sumber: Rodriquez and Gay. Review: Development of vaccines toward the global control and
eradication of foot-and-mouth disease. Expert Review of Vaccines, Volume 10, 2011 - Issue 3.

28. Penilaian terhadap kemungkinan
kegagalan vaksinasi
1. Apakah hewan-hewan yang divaksinasi terproteksi
dari PMK?
 Efektivitas vaksin (vaccine effectiveness)
2. Apakah hewan-hewan divaksinasi secara memadai?
 Cakupan vaksinasi (vaccination coverage)
Sumber: Presentasi Theo Knight-Jones (2015). Vaccine
effectiveness: measuring vaccine protection in the field.

29. Efektivitas vaksin
Setelah wabah:
Bandingkan insidensi vaksinasi dan tidak divaksinasi
Vaksinasi versus Tidak divaksinasi

30. Efektivitas vaksin
Setelah wabah:
Bandingkan insidensi vaksinasi dan tidak divaksinasi
Vaksinasi versus Tidak divaksinasi
Vaksinasi versus Tidak divaksinasi
Efektivitas vaksin (VE) =
Insidensi vaksinasi
Insidensi tidak divaksinasi
atau
Insidensi tidak divaksinasi – Insidensi vaksinasi
Insidensi tidak divaksinasi
1 – X 100%
X 100%

31. Efektivitas vaksin
Setelah wabah:
Bandingkan insidensi vaksinasi dan tidak divaksinasi
Vaksinasi versus Tidak divaksinasi
Bagaimana efektivitas vaksin (VE) dalam
contoh ini:
Insidensi vaksinasi = 3/10 = 30%
Insidensi tidak divaksinasi = 9/10 = 90%
90 – 30
90
atau
30
90
VE = X 100% = 0,666 = 66,6%
VE = 1 – X 100% = 0,666 = 66,6%
VE 100% = proteksi lengkap dengan insidensi vaksinasi 0%
VE 0% = tidak ada proteksi – insidensi yang sama pada vaksinasi & tidak divaksinasi

32. Kelemahan vaksin PMK
 Kurangnya proteksi silang antara serotipe virus PMK
serta proteksi yang tidak lengkap antara beberapa
subtipe virus PMK mempengaruhi aplikasi vaksin di
lapangan.
 Lebih jauh, kemunculan varian baru virus PMK secara
periodik membuat vaksin yang ada tidak efisien.
 Sebagai konsekuensinya, seleksi strain vaksin baik
melalui metoda in vivo atau in vitro menjadi persyaratan
yang sangat esensial untuk memungkinkan pemanfaatan
vaksin yang tepat dan efisien.
Sumber: Mahapatra & Parida. Foot and mouth disease vaccine strain selection: current
approaches and future perspectives. Expert Review of Vaccines, 17:7, 577-591,

33. Kebutuhan vaksin PMK ke depan
 Salah satu keterbatasan utama eradikasi PMK adalah kurangnya vaksin-
vaksin yang dirancang untuk tujuan ini, yaitu vaksin yang tidak hanya
memproteksi terhadap gejala klinis tapi benar-benar dapat mencegah
infeksi dan secara efektif menghentikan siklus penularan alami.
 Vaksin yang ideal adalah vaksin yang harus diproduksi secara aman dan
murah, didistribusi secara mudah, dan juga mampu menginduksi imunitas
seumur hidup terhadap beragam serotipe dan subtipe.
 Selanjutnya, perlu ada strategi terintegrasi yang lebih baik yang sesuai
dengan kebutuhan spesifik wilayah-wilayah endemik.
 Ketersediaan komponen-komponen penting akan sangat meningkatkan
peluang untuk pengendalian dan eradikasi global virus PMK.
Sumber: Rodriquez and Gay. Review: Development of vaccines toward the global control and
eradication of foot-and-mouth disease. Expert Review of Vaccines, Volume 10, 2011 - Issue 3.

34. Kesimpulan
 Kurangnya proteksi silang antara serotipe virus
PMK serta proteksi yang tidak lengkap antara
beberapa subtipe virus PMK mempengaruhi
penerapan vaksin di lapangan.
 Kemungkinan kemunculan varian baru virus PMK
secara periodik dapat membuat vaksin yang
digunakan tidak efisien.
 Seleksi strain vaksin secara periodik baik dengan
metode in vivo atau in vitro menjadi persyaratan
penting untuk memungkinkan pemanfaatan vaksin
yang tepat dan efisien.

35. TERIMA KASIH!
tata.naipospos@gmail.com
+91 620 421 838