Руководство по элементным примесям (ICH Q3D)

1. 1
МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ
К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
ГАРМОНИЗИРОВАННОЕ ТРЕХСТОРОННЕЕ РУКОВОДСТВО ICH
РУКОВОДСТВО ПО ЭЛЕМЕНТНЫМ ПРИМЕСЯМ
Q3D
Текущая версия (этап 4)
От 16 декабря 2014 г.
Настоящее руководство разработано соответствующей экспертной рабочей группой ICH и
согласовано с уполномоченными органами в соответствии с процессом ICH. На этапе 4 процесса
окончательный проект передается на утверждение уполномоченным органам Европейского
союза, Японии и США

2. 2
Q3D
История документа
Код История Дата
Q3D Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа 2a и. 6 июня
2013 г.
Q3D Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа 2b и издано для
публичного обсуждения.
6 июня
2013 г.
Q3D Коррекция после подписания в:
 Из таблицы 4.1 W и Al удалены из перечня элементных примесей
класса 2B и 3 соответственно.
 В таблице A.2.1 класс Ni изменен с 2 на 3.
14 июня
2013 г.
Q3D Незначительная редакторская правка после подписания, включая
удаление ссылок на Приложение 5 (с. 1 и 17), удаление избыточного
текста (с. 8), изменение варианта 2 на вариант 2a (с. 14), вставка
пропущенного текста в раздел Токсичность, лимитирующая
безопасность (с. 39), удаление дублирующего избыточного текста (с.
45), замена ссылок с «металлы» в тексте и на «металл» в заголовке
таблицы A.4.7 на «элементные» и «элементы» (с. 77) и удаление
заголовка таблицы A.4.10 (с. 79).
26 июля
2013 г.
Q3D Добавление номеров строк в целях содействия комментированию
заинтересованными сторонами.
30 сентября
2013 г.
Q3D Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа 4 и
рекомендовано к утверждению тремя уполномоченными органами
ICH.
12 ноября
2014 г.
Текущая версия (этап 4)
Q3D Поправка в целях исправления: модифицирующего фактора в тексте
по оценке безопасности селена (изменен с 10 на 2, что согласуется с
разделом 3.1) и двух ссылок согласованности оценки безопасности
бария (ссылка удалена) и ванадия (ссылка исправлена).
16 декабря
2014 г.
Юридическое уведомление: настоящий документ защищен авторским правом и может быть
использован, воспроизведен, включен в другие работы, адаптирован, переведен или распространен
публично при условии того, что во всех случаях в документе признается авторское право ICH.
При любой адаптации, модификации (или) переводе документа, должны быть приняты
необходимые меры, четко отражающие, выделяющие или иным образом указывающие, что в
оригинальный документ или на его основе были внесены изменения. Следует избегать любого
впечатления, что адаптация, модификация или перевод оригинального документа одобрен или
проспонсирован ICH.
Настоящий документ приведен «как есть» без какой-либо гарантии. Ни при каких
обстоятельствах ICH или авторы оригинального документа не несут ответственности за
ущерб или иное обязательство вследствие использования настоящего документа.
Вышеупомянутые разрешения не распространяются на данные, предоставляемые третьими
сторонами, поэтому в отношении документов, авторские права на которые принадлежат
третьей стороне, разрешение на воспроизведение должно быть получено от этого владельца
авторских прав.

3. 3
РУКОВОДСТВО ПО ЭЛЕМЕНТНЫМ ПРИМЕСЯМ
Гармонизированное трехстороннее руководство ICH
Достигнув этапа 4 процесса ICH на совещании Управляющего комитета ICH 12 ноября 2014 г.,
настоящее руководство рекомендуется к утверждению тремя уполномоченными органами ICH
СОДЕРЖАНИЕ
1. Введение...............................................................................................................................................4
2. Сфера применения ..............................................................................................................................4
3. Оценка безопасности потенциальных элементных примесей ........................................................4
3.1 Принципы оценки безопасности элементных примесей вводимых внутрь,
парентеральным и ингаляционным путями..........................................................................................5
3.2 Прочие пути введения ...............................................................................................................6
3.3 Обоснование содержания элементных примесей, превышающих установленную ДЕЭ ...6
3.4 Препараты для парентерального введения..............................................................................7
4. Классификация элементов..................................................................................................................7
5. Оценка рисков и контроль содержания элементных примесей......................................................8
5.1 Общие принципы.......................................................................................................................8
5.2 Потенциальные источники элементных примесей.................................................................9
5.3 Идентификация потенциальных элементных примесей......................................................10
5.4 Рекомендации по выбору элементов, включаемых в оценку рисков..................................11
5.5 Оценка.......................................................................................................................................12
5.6 Резюме процесса оценки рисков ............................................................................................13
5.7 Особые подходы к биотехнологическим препаратам ..........................................................13
6. Контроль содержания элементных примесей.................................................................................14
7. Преобразование ДЕЭ в предельную концентрацию и обратно ....................................................14
8. Специация и прочие вопросы ..........................................................................................................16
9. Аналитические методики .................................................................................................................17
10. Управление жизненным циклом..................................................................................................17
Глоссарий...................................................................................................................................................18
Ссылки........................................................................................................................................................23
Приложение 1. Метод установления предельных экспозиций.............................................................24
Приложение 2. Принятые ДЕЭ элементных примесей..........................................................................27
Приложение 3. Индивидуальная оценка безопасности .........................................................................29
Приложение 4. Иллюстрационные примеры..........................................................................................74

4. 4
РУКОВОДСТВО ПО ЭЛЕМЕНТНЫМ ПРИМЕСЯМ
Q3D
1. ВВЕДЕНИЕ
Элементные примеси в лекарственных препаратах могут проистекать из нескольких источников:
они могут представлять собой остаточные катализаторы, преднамеренно добавленные в синтез,
или являться примесями (например, вследствие взаимодействия с обрабатывающим
оборудованием или системой контейнер/укупорка, либо присутствовать в качестве компонента
лекарственного препарата). Поскольку элементные примеси не обладают терапевтической пользой
для пациента, их содержание в лекарственном препарате необходимо обеспечить контроль не
превышения допустимых пределов. Настоящее руководство разделено на три части: оценку
токсикологических данных потенциальных элементных примесей; установление допустимой
ежедневной экспозиции (ДЕЭ) для каждого элемента, вызывающего токсикологическую
настороженность; и применение подхода, основанного на рисках, к контролю содержания
элементных примесей в лекарственных препаратах. Заявитель не обязан ужесточать предельные
содержания, исходя из возможностей процесса, при условии того, что элементные примеси в
лекарственных препаратах не превышают ДЕЭ. ДЕЭ, установленные настоящим руководством,
направлены на охрану общественного здоровья всех категорий пациентов. В некоторых случаях
могут требоваться меньшее содержание элементных примесей, если показано, что количества
ниже токсикологического порога, могут оказывать влияние на показатели качестве лекарственного
препарата (например, катализируемая элементом деградация фармацевтических субстанций).
Кроме того, иногда с позиций фармацевтического качества необходимо учитывать другие
предельные содержания элементов с высокой ДЕЭ, в этих случаях следует обращаться к другим
руководствам (например, ICH Q3A).
В настоящем руководстве описан процесс оценки и контроля содержания элементных примесей в
лекарственных препаратах с использованием принципов управления рисками, описанными в
ICH Q9. Этот процесс составляет платформу разработки стратегии контроля, основанной на
рисках и направленной на ограничение содержания примесей в лекарственном препарате.
2. СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ
Настоящее руководство распространяется на новые готовые лекарственные препараты (в
определении ICH Q6A и Q6B) и новые лекарственные препараты, содержащие известные
фармацевтические субстанции. Лекарственные препараты, содержащие очищенные белки и
полипептиды (включая белки и полипептиды рекомбинантного и нерекомбинантного
происхождения), их производные и препараты, в которых они являются компонентами (например,
конъюгаты), входят в сферу применения настоящего руководства, равно как и лекарственные
препараты, содержащие синтетические полипептиды, полинуклеоитиды и олигосахариды.
Настоящее руководство не распространяется на растительные препараты, радиофармацевтические
препараты, клеточные метаболиты, ДНК-препараты, экстракты аллергенов, клетки, цельную
кровь, клеточные компоненты крови и производные крови, включая плазму и производные
плазмы, диализаты, не предназначенные для системного введения, и элементы намеренно
включаемые в состав лекарственного препарата с целью достижения терапевтической пользы.
Настоящее руководство не распространяется на препараты на основе генов (генная терапия),
клеток (клеточная терапия) и ткани (тканевая инженерия). В некоторых регионах эти препараты
известны под названием лекарственные препараты для передовой терапии.
Настоящее руководство не распространяется на препараты, используемые на этапах клинической
разработки. В ходе разработке коммерческого процесса производства принципы, содержащиеся в
настоящем руководстве, могут быть полезны для оценки элементных примесей, которые могут
содержаться в новом лекарственном препарате.
Применение Q3D к зарегистрированным препаратам ожидается не ранее 36 месяцев со дня
опубликования руководства Международной конференцией по гармонизации.
3. ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ЭЛЕМЕНТНЫХ ПРИМЕСЕЙ

5. 5
3.1 Принципы оценки безопасности элементных примесей вводимых внутрь,
парентеральным и ингаляционным путями
Метод установления ДЕЭ для каждой элементной примеси подробно обсуждается в
Приложении 1. Элементы, охарактеризованные в настоящем руководстве, были подвергнуты
оценке посредством анализа публично доступных данных, содержащихся в научных журналах,
правительственных исследовательских отчетах, международных регуляторных стандартах
(применимых к лекарственных препаратам) и руководствах, а также исследовательских и
экспертных отчетах уполномоченных органов. Этот процесс основывается на принципах,
изложенных в ICH Q3C: остаточные растворители. Имеющиеся данные были проанализированы с
целью установления пероральной, парентеральной и ингаляционной ДЕЭ. Из практических
соображений ДЕЭ, присвоенные лекарственному препарату и включенные в табл. A.2.1
Приложения 2, округлены до 1 или 2 значащих цифр.
В Приложение 3 включено резюме оценки безопасности, содержащее критический анализ, по
результатам которого каждому элементу была присвоена ДЕЭ. Для иридия, осмия, родия и
рутения данных для установления ДЕЭ при любом из путей введения недостаточно. ДЕЭ для этих
элементов были установлены на основании их схожести с палладием.
Ниже в ориентировочном порядке значимости перечислены факторы, учитываемые при оценке
безопасности с целью установления ДЕЭ:
 Наиболее вероятная степень окисления элемента в лекарственном препарате;
 Данные об экспозиции и безопасности у человека, если они имеют значимость;
 Наиболее релевантное исследование на животных;
 Путь введения;
 Релевантная(ые) конечная(ые) точка(и).
Стандарты ежедневного поступления некоторых элементных примесей, рассматриваемых в
настоящем руководстве, разработаны при пищевой, водной, воздушной и профессиональной
экспозиции. Эти стандарты, если они были применимы, принимались во внимание при оценке
безопасности и установлении ДЕЭ.
Для установления ДЕЭ, как правило, использовались результаты исследования на животных с
наибольшей продолжительностью. Если в качестве наиболее релевантного принималось
исследование меньшей продолжительности, приводилось научное обоснование индивидуальной
оценке безопасности.
В целях оценки ингаляционной безопасности и получения ингаляционных ДЕЭ предпочтение
отдавалось ингаляционным исследованиям с растворимыми солями (при их наличии), нежели
исследованиям дисперсий. В зависимости от имеющихся данных, ДЕЭ основывались либо на
местной (дыхательная система), либо системной токсичности. Нормализация ингаляционных ДЕЭ
(а также пероральных и парентеральных путей, сообразно обстоятельствам) доз осуществлялась из
расчета 24-часовой 7-дневной экспозиции.
В отсутствие данных и (или) если имеющихся данных недостаточно для оценки безопасности при
парентеральном и (или) ингаляционном пути введения, с целью получения ДЕЭ, опираясь на
пероральную ДЕЭ, прибегали к использованию модифицирующих факторов на основе
пероральной биодоступности:
 Биодоступность при приеме внутрь <1 %: разделить на модифицирующий фактор, равный 100;
 Биодоступность при приеме внутрь ≥1 и <50 %: разделить на модифицирующий фактор,
равный 10;
 Биодоступность при приеме внутрь ≥50 и <90 %: разделить на модифицирующий фактор,
равный 2, и
 Биодоступность при приеме внутрь ≥90 %: разделить на модифицирующий фактор, равный 1.

6. 6
Если данные о биодоступности при приеме внутрь или предельная ингаляционная экспозиция на
рабочем месте неизвестны, расчетная ДЕЭ определялась как частное от пероральной ДЕЭ,
разделенной на модифицирующий фактор, равный 100 (ссылка 1).
3.2 Прочие пути введения
ДЕЭ установлены для перорального, парентерального и ингаляционного путей введения. При
необходимости установления ДЕЭ для других путей введения, можно воспользоваться
принципами, изложенными в настоящем руководстве. Оценка может привести к повышению или
снижению разработанной ДЕЭ. Процесс получения ДЕЭ для другого пути введения может
включать следующее:
 Необходимо выбрать пероральную ДЕЭ из Приложения 3 в качестве отправной точки при
разработке путь-специфичной ДЕЭ. Исходя из научных соображений, более правильной
отправной точкой может оказаться парентеральная или ингаляционная ДЕЭ.
 Необходимо определить, ожидается ли местное действие элементной примеси при введении с
помощью рассматриваемого пути:
o Если ожидается местное действие, следует определить необходимость модификации
установленной ДЕЭ (если целесообразно).
o Необходимо определить дозы/экспозиции, при которых ожидается данное действие, по
сравнению с нежелательной реакций, на основании которой была установлена ДЕЭ.
o Если местное действие не ожидается, коррекция установленной ДЕЭ не требуется.
 По возможности, необходимо оценить биодоступность элемента при рассматриваемом пути
введения и сравнить ее с биодоступностью элемента при пути, для которого создана ДЕЭ:
o Если отмечается разница, к установленной ДЕЭ можно применить корректирующий
фактор. Например, если местное действие не ожидается, а пероральная биодоступность
элемента составляет 50 %, тогда как его биодоступность при рассматриваемом пути равна
10 %, можно применить корректирующий фактор, равный 5.
 Если предлагаемая ДЕЭ для нового пути выше установленной ДЕЭ, может потребоваться учет
показателей качества.
3.3 Обоснование содержания элементных примесей, превышающих установленную ДЕЭ
В определенных случаях допустимо содержание элементных примесей, превышающее
установленную ДЕЭ (см. табл. A.2.1). К таким случаям относятся следующие ситуации, но не
ограничиваются ими:
 Нерегулярное применение препарата;
 Краткосрочное применение (например, 30 дней и менее);
 Определенные показания к применению (например, угрожающие жизни, неудовлетворенные
медицинские потребности, редкие заболевания).
Ниже приведены примеры обоснования повышенного содержания элементной примеси с
использованием субфакторного подхода к модифицирующему фактору (ссылки 2, 3). Для
обоснования повышенного содержания допустимы и другие подходы. Любое предлагаемое
содержание, превышающее установленную ДЕЭ, требует обоснования в индивидуальном порядке.
Пример 1: элемент X содержится в лекарственном препарате для приема внутрь. Согласно статье
на элемент X, содержащейся в Приложении 3, максимальная нетоксическая доза (NOAEL)
составляет 1,1 мг/кг/сут. Модифицирующие факторы F1–F5 были взяты равными 5, 10, 5, 1 и 1
соответственно. Используя стандартный подход к работе с модифицирующими факторами,
описанный в Приложении 1, получаем следующую ДЕЭ:
ДЕЭ = 1,1 мг/кг/сут  50 кг / 5  10  5  1  1 = 220 мкг/сут
Модифицирующий фактор F2 (по умолчанию равный 10) можно разбить на два субфактора:
токсикокинетический (ТК) и токсикодинамический, каждый из которых находится в диапазоне от

7. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097