[Methodological issues in Confirmatory Clinical Trials planned with an adaptive design] Пояснительное письмо по методологическим вопросам при проведении подтверждающих клинических исследований с адаптивным дизайном

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Тел. +44 (0)20 7418 8400, факс +44 (0)20 7418 8613
E-mail: mail@emea.europa.eu www.emea.europa.eu
© EMA, 2007 г. Воспроизведение и (или) дистрибуция допускается только в некоммерческих целях с уведомления EMA.
Европейское агентство по лекарственным средствам
Лондон, 18 октября 2007 г.
Doc. Ref. CHMP/EWP/2459/02
КОМИТЕТ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ (КМЛП)
ПОЯСНИТЕЛЬНОЕ ПИСЬМО ПО МЕТОДОЛОГИЧЕСКИМ ВОПРОСАМ ПРИ
ПРОВЕДЕНИИ ПОДТВЕРЖДАЮЩИХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ С
АДАПТИВНЫМ ДИЗАЙНОМ
ПРОЕКТ СОГЛАСОВАН РАБОЧЕЙ ГРУППОЙ ПО
ЭФФЕКТИВНОСТИ
11 января 2006 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП ДЛЯ ИЗДАНИЯ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ
23 марта 2006 г.
ЗАВЕРШЕНИЕ КОНСУЛЬТАЦИЙ (КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ
ЗАМЕЧАНИЙ)
30 сентября 2006 г.
СОГЛАСОВАНИЕ РАБОЧЕЙ ГРУППОЙ ПО ЭФФЕКТИВНОСТИ
сентябрь 2007 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП
18 октября 2007 г.
КЛЮЧЕВЫЕ
СЛОВА
Адаптивный дизайн, промежуточные анализы, модификация дизайна,
рандомизированные клинические исследования, подтверждающие
клинические исследования, биостатистика

2. 2
ПОЯСНИТЕЛЬНОЕ ПИСЬМО ПО МЕТОДОЛОГИЧЕСКИМ ВОПРОСАМ ПРИ
ПРОВЕДЕНИИ ПОДТВЕРЖДАЮЩИХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ С
АДАПТИВНЫМ ДИЗАЙНОМ
СОДЕРЖАНИЕ
СВОДНОЕ РЕЗЮМЕ ...............................................................................................................................3
1. ВВЕДЕНИЕ.........................................................................................................................................3
2. СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ..................................................................................................................3
3. ПРАВОВАЯ ОСНОВА .....................................................................................................................4
4. ОСНОВНОЙ ТЕКСТ ПОЯСНИТЕЛЬНОГО ПИСЬМА...........................................................4
ОПРЕДЕЛЕНИЕ........................................................................................................................................9
ССЫЛКИ..................................................................................................................................................10

3. 3
СВОДНОЕ РЕЗЮМЕ
В некоторых случаях исследования планируют с адаптивным дизайном, предполагающим его
модификацию по результатам промежуточного анализа. Такой дизайн способен ускорить процесс
разработки лекарственного препарата или способствовать более эффективному распределению
ресурсов без снижения научных и регуляторных стандартов. Он в особенности приветствуется, если
параллельно улучшается основание принятия регуляторных решений.
Вместе с тем, целью III фазы в рамках плана клинической разработки является подтверждение
результатов доклинических исследований, исследований переносимости, исследований по подбору
дозы и других исследований II фазы (CPMP/EWP/2330/99). То есть желание изменить дизайн
исследования III фазы (или поздней стадии исследования II фазы, которая должна стать частью
подтверждающего комплекта данных) противоречит подтверждающему характеру таких
исследований и редко приемлемо без дополнительного обоснования — адаптивные дизайны не
следует рассматривать в качестве способа снижения бремени качественного планирования
клинических исследований. Вместо этого, адаптивные дизайны приносят наибольшую пользу как
инструмент планирования клинических исследований в областях, требующих работы в сложных
экспериментальных ситуациях. Во всех случаях в протоколе исследования необходимо описать и
обосновать промежуточный анализ и вид ожидаемой модификации дизайна (изменение размера
выборки, исключение сравниваемых групп и т.д.). Адаптация подтверждающих исследований,
введенная без надлежащего планирования, приведет к отнесению исследования к поисковым.
Использование адаптивного дизайна предполагает то, что статистические методы контролируют
заранее установленную ошибку I рода, что получены правильные оценки и доверительные
интервалы терапевтического эффекта и что методы оценки однородности результатов, полученных
на различных этапах, запланированы заранее. Необходимо будет представить глубокий анализ,
обеспечивающий обоснованное комбинирование результатов, полученных на различных этапах.
Необходимо проанализировать массив данных, обосновывающих окончательные терапевтические
рекомендации. Необходимость изменения дизайна исследования и само изменение могут оказывать
влияние на клиническую интерпретацию результатов, что требует рассмотрения на этапе
планирования.
1. ВВЕДЕНИЕ
Клинические исследования могут длиться годами, необходимыми для набора пациентов и
достаточного последующего наблюдения за ними, и даже располагая лучшими знаниями по
результатам тщательно спланированной программы исследований II фазы, в начале III фазы может
сохраняться неопределенность, касающаяся различных аспектов дизайна или анализа. В связи с
этим возникает большой интерес в возможности проведения промежуточной оценки долгосрочных
исследований, чтобы убедиться в том, что дизайн все еще отвечает своим целям и что
накапливающиеся данные по безопасности и эффективности не свидетельствуют о необходимости
модификации или даже остановки исследования.
Так называемые «групповые последовательные» дизайны были разработаны во избежание
завышения заранее установленной ошибки I рода, обусловленного повторным (многократным)
определением терапевтического эффекта, на основании накопления данных. Тем самым, эти
дизайны позволяют не допустить повышения вероятности получения ложноположительного
заключения по результатам продолжающегося исследования. Проведена дальнейшая доработка
методологии, открывшая возможность включать, к примеру, различное число промежуточных
анализов и сроки их проведения, а также правила ранней остановки исследования в связи с
эффективностью или безрезультатностью. Новые наработки в так называемых «адаптивных
дизайнах» позволяют гораздо больше модифицировать дизайн (например, размер выборки,
коэффициент рандомизации, число исследуемых групп) на этапе промежуточного анализа
продолжающегося исследования, позволяя при этом держать под полным контролем заранее
выбранную ошибку I рода.

4. 4
2. СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ
Возможность модификации дизайна проводимого клинического исследования в рамках
«адаптивного дизайна» интуитивно подкупает. Наличие возможности исправить неправильные
выводы на основании данных, полученных по результатам запланированного промежуточного
анализа, может повысить вероятность успешного с формальной точки зрения завершения
исследования (т.е. отвержения нулевой гипотезы).
Несмотря на то что повышенная гибкость, ставшая сейчас доступной, может хорошо удовлетворять
потребности ранних фаз разработки лекарственного препарата, ее использование в исследованиях
позднего этапа II фазы и подтверждающих исследованиях III фазы требует более осторожного
подхода. Частные статистические методы в настоящем пояснительном письме не рассматриваются.
Оно, скорее, сосредоточено на возможностях модификации дизайна на промежуточном этапе, а
также обязательных условиях, проблемах и заблуждениях, которые необходимо учитывать, если в
подтверждающее клиническое исследование, направленное на получение данных в пользу
эффективности, вводиться какая-либо гибкость.
В настоящем документе сначала приводится некоторое общее обсуждение исследований,
предусматривающих промежуточные анализы. Его следует рассматривать в качестве отправной
точки более глубокого анализа тех потенциальных препятствий при интерпретации результатов,
которые необходимо преодолеть, если, помимо прочего, по результатам промежуточного анализа
запланировано изменение дизайна. Поскольку со статистической точки зрения, в принципе,
допускается большое множество модификаций дизайна, приводится свод минимальных
требований, которые необходимо выполнить при любом планировании проведения
подтверждающих клинических исследований с адаптивным дизайном. В последующих разделах
рассматриваются частные модификации дизайна, которые содержатся в соответствующей
литературе.
Настоящий документ неразрывно связан с действующими регуляторными рекомендациями.
Подборка соответствующих руководств приводится в соответствующем разделе в конце документа.
3. ПРАВОВАЯ ОСНОВА
Не применимо.
4. ОСНОВНОЙ ТЕКСТ ПОЯСНИТЕЛЬНОГО ПИСЬМА
4.1 Промежуточные анализы — общие вопросы
4.1.1 Важность конфиденциальности промежуточных результатов
Оценка результатов клинических исследований в числе прочего включает всесторонний анализ
потенциальных источников систематических ошибок. В исследованиях с запланированными
промежуточными анализами можно оценить демографические характеристики пациентов и
рассчитать величину терапевтического эффекта на основании данных, полученных до и после
проведения промежуточного анализа, а также проверить их на согласованность. Существенные
расхождения с точки зрения характеристик набранных пациентов и (или) полученных результатов
вызовут настороженность: будет затруднительно интерпретировать выводы исследования, если
возникнут подозрения о том, что выявленные расхождения являются следствием (намеренной или
непреднамеренной) утечки промежуточных результатов. Эта проблема, как правило, имеет еще
большую важность, если исследование невозможно полностью ослепить или если оценка
результатов включает некоторый элемент субъективности.
Несмотря на то что даже существенные расхождения в рассчитанных терапевтических эффектах
могут быть простой случайностью и несмотря на то что большинство спонсоров тщательно
планируют процедуры с целью минимизации риска утечки промежуточных результатов, во всех
случаях сложно будет убедительно доказать, что не был получен несанкционированный доступ к
неослепленным промежуточным результатам. Таким образом, промежуточные анализы всегда дают
возможность нарушения сохранности исследования. В целях минимизации этих рисков на этапе
планирования исследования необходимо ответить на три важных вопроса: (i) необходимо ли
вообще проводить промежуточный анализ? (ii) обосновано ли число промежуточных анализов? и

5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097