[Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Products] Руководство для отрасли по оценке иммуногенности белковых лекарственных препаратов

1. 1
Руководство для отрасли
Оценка иммуногенности белковых
лекарственных препаратов
Департамент здравоохранения и социальных услуг США
Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам
Центр по оценке и изучению лекарственных препаратов (CDER)
Центр по оценке и изучению биологических препаратов
Август 2014 г.
Клинико-медицинское

2. 2
Руководство для отрасли
Оценка иммуногенности белковых
лекарственных препаратов
Дополнительные копии доступны в:
в отделе по коммуникациям
Подразделения по информации о лекарственных препаратах, WO51, комната 2201
Центра по экспертизе и изучению лекарственных средств
Администрации по пищевым продуктам и лекарственным средствам
10903 New Hampshire Ave., Silver Spring, MD 20993
Телефон: 301-796-3400; факс: 301-847-8714
druginfo@fda.hhs.gov
http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm
и (или)
в отделе по коммуникациям, обучению, и
разработке
Центра по экспертизе и изучению биологических препаратов
Администрации по пищевым продуктам и лекарственным средствам
10903 New Hampshire Avenue, WO 71, комната 3128
Silver Spring, MD 20993-0002
Телефон: 800-835-4709 или 240-402-7800
ocd@fda.hhs.gov
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/default.htm
Департамент здравоохранения и социальных услуг США
Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам
Центр по оценке и изучению лекарственных препаратов (CDER)
Центр по оценке и изучению биологических препаратов
Август 2014 г.
Клинико-медицинское

3. 3

4. 4
Содержание
I. Введение...............................................................................................................................................5
II. Предпосылки .......................................................................................................................................6
III. Клинические последствия ..............................................................................................................6
A. Последствия для эффективности...................................................................................................7
B. Последствия для безопасности ......................................................................................................7
1. Анафилаксия................................................................................................................................7
2. Синдром высвобождения цитокинов ........................................................................................8
3. «Инфузионные реакции»............................................................................................................8
4. Неострые реакции .......................................................................................................................8
5. Перекрестная реактивность с эндогенными белками..............................................................8
IV. Рекомендации по ослаблению рисков иммуногенности в ходе клинической фазы
разработки белковых лекарственных препаратов....................................................................................9
V. Факторы, влияющие на иммуногенность, опосредованные пациентом и препаратом ..............12
A. Факторы, влияющие на иммуногенность, опосредованные пациентом..................................12
1. Иммунологический статус и иммунологическая компетентность пациента ......................12
2. Сенсибилизация в анамнезе/аллергологический анамнез.....................................................12
3. Доза, путь и частота введения..................................................................................................13
4. Генетический статус .................................................................................................................13
5. Иммунная толерантность к эндогенному белку.....................................................................13
B. Факторы, опосредованные препаратом, влияющие на иммуногенность.................................14
1. Происхождение препарата (чужеродное или человеческое) ................................................14
2. Первичная структура молекулы/пострансляционные модификации...................................15
3. Четвертичная структура: агрегаты и их измерение ...............................................................16
4. Гликозилирование/пэгилирование ..........................................................................................18
5. Примеси с адъювантной активностью ....................................................................................18
6. Иммуномодулирующие свойства белкового лекарственного препарата ............................19
7. Состав.........................................................................................................................................19
8. Система контейнер/укупорка...................................................................................................20
9. Хранение препарата..................................................................................................................21
VI. Заключение ....................................................................................................................................21
Ссылки........................................................................................................................................................23
Приложение A ...........................................................................................................................................29
1. Диагностика анафилаксии............................................................................................................29
2. Синдром высвобождения цитокинов ..........................................................................................29
3. Неострый иммунный ответ ..........................................................................................................30
4. Образование антител на белковые лекарственные препараты .................................................31
5. Полезность исследований на животных .....................................................................................32
6. Сравнительные исследования иммуногенности ........................................................................33

5. 5
Руководство для отрасли1
Оценка иммуногенности белковых лекарственных препаратов
Настоящее руководство отражает текущие взгляды Администрации по пищевым продуктам и
лекарственным средствам (FDA) на данный вопрос. Оно не создает и не наделяет правами лиц и
не является обязательным для FDA и общественности. Допускается использовать
альтернативный подход, если он удовлетворяет требованиям соответствующих законов и
регламентов. При желании обсудить альтернативный подход свяжитесь с сотрудниками FDA,
ответственными за применение настоящего руководства. Если вы не можете установить
соответствующих сотрудников FDA, позвоните по соответствующему телефону, указанному на
титульной странице настоящего руководства.
I. ВВЕДЕНИЕ
Настоящее руководство составлено в помощь производителям и клиническим исследователям,
участвующим в разработке белковых лекарственных препаратов для медицинского применения2
.
В настоящем документе FDA описывает и рекомендует принять подход, основанный на риске, к
оценке и ослаблению иммунного ответа и нежелательных иммунологически-опосредованных
реакций на белковые лекарственные препараты, которые влияют на безопасность и эффективность
последних. Каждый подход к оценке и ослаблению иммуногенности рассматривается в
индивидуальном порядке и должен учитывать оценку рисков, описываемую нами. В целях
настоящего руководства под иммуногенностью понимается способность белкового
лекарственного препарата вызывать иммунный ответ на себя и родственные белки или приводить
к иммунологически-опосредованным нежелательным клиническим явлениям.
В настоящем руководстве описаны основные последствия иммунного ответа на белковые
лекарственные препараты, предложены рекомендации по снижению рисков в клиническую фазу
разработки. В нем также описаны факторы, опосредованные препаратом и пациентом, которые
могут повлиять на иммуногенность белковых лекарственных препаратов. В отношении каждого
фактора приведены рекомендации для спонсоров и исследователей, которые могут помочь им
снизить ответ на белковые лекарственные препараты, и краткое обсуждение использования
исследований на животных и проведения сравнительных исследований иммуногенности.
Несмотря на то что руководство сосредоточено на белковых лекарственных препаратах, научные
принципы также могут быть применимы к родственным препаратам и биологическим молекулам,
например, пептидам. Хотя настоящее руководство охватывает препараты, применяемые для
модулирования или модификации иммунной системы, включая антиген-специфичные препараты,
оно не охватывает препараты, предназначенные для выработки специфического иммунного ответа
для профилактики или лечения заболевания или состояния (такие как вакцины для профилактики
инфекционных заболеваний) или для повышения активности прочих терапевтических
1
Настоящее руководство составлено Отделом по медицинской политике Подразделения по разработке
медицинской политики Центра по оценке и изучению лекарственных средств (CDER) совместно с Центром
по оценке и изучению биологических препаратов (CBER) Администрации по пищевым продуктам и
лекарственным средствам.
2
См. проект руководства для отрасли «Биоаналоги: вопросы и ответы относительно реализации Закона о
ценовой конкуренции и инновациям биологических препаратов от 2009 г.» касательно интерпретации
Агентством категории «белок (за исключением любого полипептида, полученного посредством
химического синтеза)» и исправленное определение «биологический препарат» раздела 351(i)(1) Закона о
службе общественного здравоохранения (PHS Act). После утверждения это руководство будет отражать
текущее мнение FDA по данному вопросу. Мы периодически обновляем свои руководства. Чтобы
убедиться, что вы имеете последнюю версию руководства посетите веб-страницу FDA по руководствам на
лекарственные препараты
http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm.

6. 6
вмешательств. Вопросы разработки методов количественного определения рассматриваются в
отдельном руководстве3
.
Рекомендательные документы FDA, включая настоящее руководство, не устанавливают
юридических обязательств, скорее в них содержится текущее видение Агентства рассматриваемой
проблемы, их следует рассматривать исключительно в качестве рекомендаций, если только не
цитируются отдельные регуляторные или законодательные требования. Использование в
руководствах Агентства слова необходимо означает, что нечто предлагается или рекомендуется,
но не требуется.
II. ПРЕДПОСЫЛКИ
Иммунный ответ на белковые лекарственные препараты может нести угрозу как для безопасности
пациента, так и эффективности препарата. Иммунологически-опосредованные нежелательные
явления, такие как анафилаксия, синдром высвобождения цитокинов и перекрестная
нейтрализация эндогенных белков с критическими функциями (см. Приложение A.3), приводили к
прекращению спонсорами разработки потенциально эффективных белковых лекарственных
препаратов. Нежелательный иммунный ответ на белковые лекарственные препараты может также
нейтрализовать их биологическую активность и приводить к нежелательным явлениям не только
за счет ингибирования эффективности белкового лекарственного препарата, но также за счет
перекрестного реагирования с эндогенным белком-аналогом, приводя к снижению его
физиологической функции (например, нейтрализующие антитела к препарату эритропоэтина
вызывают истинную красноклеточную аплазию, нейтрализуя также эндогенный белок) (Hermeling
и др. 2004; Rosenberg и Worobec 2004; Rosenberg и Worobec 2005; Koren и др. 2008; Murphy 2011).
Поскольку большинство нежелательных реакций вследствие формирования иммунного ответа к
белковому лекарственному препарату, по всей вероятности, опосредовано гуморальными
механизмами, циркулирующие антитела к белковому лекарственному препарату являются
главным критерием определения иммунного ответа на этот класс препаратов4
.
На иммуногенность белковых лекарственных препаратов могут оказывать влияния как факторы,
опосредованные пациентом, так и препаратом. Эти факторы являются критическими элементами
оценки риска развития иммуногенности. Эти факторы, в идеале, следует принимать во внимание
на ранних стадиях разработки белкового лекарственного препарата. В разделе III приводится
подробное обсуждение характера и факторов риска иммунного ответа на белковые лекарственные
препараты, а также возможные стратегии их ослабления.
III. КЛИНИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ
Лечение пациентов белковыми лекарственными препаратами может приводить к формированию
иммунного ответа различной клинической значимости, начиная с образования антител без
видимых клинических проявлений и заканчивая угрожающими жизни и катастрофическими
реакциями. В ходе разработки белкового лекарственного препарата рекомендуется установить
специфический иммунологический механизм, лежащий в основе иммунологически-
опосредованных нежелательных явлений, поскольку эти сведения могут способствовать
разработке стратегий, позволяющих снизить их риск (см. раздел III.B.1–5). Объем сведений,
необходимых для осуществления оценки пользы и рисков, варьирует от препарата к препарату, в
зависимости от их происхождения и свойств, потенциального иммунного ответа, целевого
показания к применению и предлагаемой популяции пациентов.
3
См. проект руководства для отрасли «Разработка методов количественного определения при испытании
терапевтических белков на иммуногенность». После утверждения это руководство будет отражать текущее
мнение FDA по данному вопросу.
4
IgG и IgE-опосредованные ответы наиболее часто приводят к клинических нежелательным реакциям, их
образование, как правило, требует взаимодействия между антиген-специфичными T-хелперами и B-
клетками. Murphy, K. (2011). The Humoral Immune Response. Janeway's Immunobiology. New York, Garland
Science Publishing. 8th: 367-408.

7. 7
A. Последствия для эффективности
Выработка антител у пациентов, применяющих белковые лекарственные препараты, может
ограничить их эффективность. Нейтрализующие антитела могут блокировать эффективность
белковых лекарственных препаратов, специфически связываясь с доменами, отвечающими за
эффективность. Например, антитела, связывающиеся либо с захватывающим, либо
каталитическим доменом терапевтического фермента, может привести к снижению
эффективности препарата. Снижение эффективности является проблемой для всех препаратов, но
наибольшее опасение вызывают препараты, сохраняющие жизнь. Нейтрализующие антитела,
перекрестно реагирующие с эндогенным аналогом белкового лекарственного препарата с
незаменимой функцией, могут также влиять на безопасность (см. раздел III.B). Как
нейтрализующие, так и не-нейтрализующие антитела могут изменять фармакокинетику препарата,
повышая его клиренс (и, таким образом, сокращая плазменный период полувыведения) или,
наоборот, увеличивая плазменный период полувыведения и активность препарата. При достаточно
высоком титре нейтрализующие антитела могут ошибочно связывать белковый лекарственный
препарат с клетками, несущими Fc-рецептор (FcR), снижая или полностью блокируя, таким
образом, эффективность препарата (Brooks и др. 1998; Wang и др. 2008). Более того, несмотря на
то что некоторые антитела на белковые лекарственные препараты могут не оказывать видимого
влияния на клиническую безопасность или эффективность, они могут способствовать
образованию нейтрализующих антител за счет механизма распространения эпитопа (epitope
spreading) иммунного ответа (Disis и др. 2004; Hintermann и др. 2011). Оценке антитело-
опосредованного нарушения активности препарата могут способствовать фармакодинамические
биомаркеры, однако для установления клинической значимости, как правило, необходимо
корреляция с клиническим ответом.
B. Последствия для безопасности
Последствия иммуногенности для безопасности у пациентов, применяющих белковые
лекарственные препараты, могут варьировать в широких пределах и зачастую непредсказуемы.
Вследствие этого необходимо поддерживать высокий уровень настороженности в отношении
клинических явлений, которые могут быть обусловлены подобным ответом, даже если
первоначальная оценка рисков предполагает меньший риск иммуногенности. Заявитель должен
представить обоснование предлагаемой парадигмы испытания иммуногенности, основываясь на
факторах, опосредованных препаратом и пациентом. В последующих разделах рассмотрено
несколько основных опасений в отношении безопасности, опосредованных иммуногенностью.
1. Анафилаксия
Анафилаксия — это серьезная, острая аллергическая реакция, характеризующаяся определенными
клиническими проявлениями. Определение, действующее в настоящей момент в Агентстве,
полагается на клинические диагностические критерии и не оговаривает конкретный
иммунологический механизм (Sampson и др. 2006) (см. также Приложение A.1). Исторически
определение анафилаксии предполагало вовлечение специфических IgE-антител. Однако
подобное механистическое определение может вызывать затруднения в свете разработки
белкового лекарственного препарата и прочих клинических условий, в которых не всегда
возможно установить конкретный иммунологический механизм развития нежелательного явления.
В целях регистрации всех потенциальных интересующих нежелательных явлений Агентство
рекомендует идентифицировать все случаи, удовлетворяющие диагностическим критериям
анафилаксии, независимо от предполагаемой патофизиологии. Дополнительные сведения, такие
как содержание сывороточного гистамина, сывороточной триптазы и компонентов комплемента
после возникновения реакции или обнаружения препарат-специфичных IgE-антител, могут
способствовать прояснению патофизиологии анафилактической реакции и, таким образом,
направлять развитие стратегии контроля и ослабления рисков.
Более того, само по себе наличие антител к препарату — недостаточный предиктор анафилаксии и
иных реакций гиперчувствительности. Для определения клинической значимости этих антител,
как правило, требуется корреляция с клиническим ответом. Однако выяснение лежащего в основе
механизма продолжает представлять интерес, поскольку анафилаксия с подтвержденным
вовлечением IgE имеет определенные прогностические последствия для повторной экспозиции, а
также потенциальные терапевтические возможности для снижения риска.

8. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097