Guidance for Industry: Safety Testing of Drug Metabolites

1. Руководство для отрасли
Испытание метаболитов лекарственных
препаратов на безопасность
Департамент здравоохранения и социальных услуг США
Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам
Центр по оценке и изучению лекарственных препаратов (CDER)
Февраль 2008 г.
Фармакология и токсикология

2. 2
Руководство для отрасли
Испытание метаболитов лекарственных
препаратов на безопасность
Дополнительные копии доступны в:
в отделе по обучениям и коммуникациям
Подразделения по информации о лекарственных препаратах, HFD-240
Центра по экспертизе и изучению лекарственных средств
Администрации по пищевым продуктам и лекарственным средствам
5600 Fishers Lane
Rockville, MD 20857
Телефон: 301-827-4573
http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
Департамент здравоохранения и социальных услуг США
Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам
Центр по оценке и изучению лекарственных препаратов (CDER)
Февраль 2008 г.
Фармакология и токсикология

3. 3
Содержание
I. Введение................................................................................................................................................4
II. Предпосылки.........................................................................................................................................4
III. Общие концепции при испытании метаболитов на безопасность...................................................5
A. Общие подходы к оценке безопасности метаболитов ..................................................................6
B. Выявление метаболитов...................................................................................................................7
C. Общие вопросы дизайна доклинических исследований...............................................................7
IV. Исследования, рекомендуемые для оценки безопасности метаболитов.........................................8
A. Исследования общетоксических свойств.......................................................................................8
B. Исследования генотоксичности ......................................................................................................8
C. Исследования эмбрио-фетальной онтогенетической токсичности..............................................8
D. Исследования канцерогенности ......................................................................................................8
V. Сроки оценки безопасности.................................................................................................................9
Глоссарий...................................................................................................................................................10
Приложение A: Блок-схема дерева решений..........................................................................................11
Приложение B: Примеры метаболитов лекарственных препаратов ....................................................12

4. 4
Руководство для отрасли1
Испытание метаболитов лекарственных препаратов на безопасность
Настоящее руководство отражает текущие взгляды Администрации по пищевым продуктам и
лекарственным средствам (FDA) на данный вопрос. Оно не создает и не наделяет правами лиц и
не является обязательным для FDA и общественности. Допускается использовать
альтернативный подход, если он удовлетворяет требованиям соответствующих законов и
регламентов. При желании обсудить альтернативный подход свяжитесь с сотрудниками FDA,
ответственными за применение настоящего руководства. При невозможности определить
соответствующих сотрудников FDA, позвоните по соответствующему номеру, указанному на
титульной странице настоящего руководства.
I. ВВЕДЕНИЕ
Настоящее руководство содержит рекомендации для отрасли относительно сроков и способов
идентификации и установления характеристик метаболитов лекарственных препаратов, которые
требуют оценки их доклинической токсичности. Определение безопасности метаболитов
лекарственных препаратов в доклинических исследованиях может требоваться в связи с тем, что
эти метаболиты обнаруживаются только у человека или образуются у него в непропорционально
больших количествах, нежели у видов животных, использованных в рамках стандартных
доклинических токсикологических испытаний2
.
Настоящее руководство распространяется на низкомолекулярные небиологические лекарственные
препараты. Настоящее руководство не распространяется на некоторые противоопухолевые
препараты, если показана необходимость оценки их пользы и рисков. Администрация по пищевым
продуктам и лекарственным средствам (FDA) разрабатывает более специфичное руководство по
оценке безопасности метаболитов противоопухолевых лекарственных препаратов.
Руководства FDA, включая настоящее руководство, не вводят законодательные требования. Вместо
этого, в них содержится текущее видение Агентства рассматриваемой проблемы, их следует
рассматривать исключительно в качестве рекомендаций, если только не цитируются отдельные
регуляторные или законодательные требования. Использование в руководствах Агентства слова
необходимо означает, что нечто предлагается или рекомендуется, но не требуется.
II. ПРЕДПОСЫЛКИ
Доклиническая оценка безопасности лекарственных препаратов, как правило, заключается в
проведении стандартных токсикологических исследований на животных3
. Эти исследования, как
правило, включают оценку экспозиции лекарственного препарата, преимущественно плазменную
концентрацию неизмененного лекарственного препарата. Затем с целью оценки потенциальных
рисков, прогнозируемых по результатам доклинических исследований, и организации мониторинга
в клинических исследованиях, плазменную концентрацию и системную экспозицию
лекарственного препарата в доклинических исследованиях сравнивают с системной экспозицией у
человека. Такая парадигма испытаний, как правило, достаточна в случае аналогичности профиля
метаболитов у человека таковому, по меньшей мере, одного вида животных, использованного в
доклинических исследованиях, однако метаболические профили могут качественно и
количественного варьировать между видами животных; известны случаи, когда в доклинических
исследованиях безопасности клинически значимые метаболиты не выявлялись или они
подвергались недостаточной оценке. Такое возможно, если метаболит образуется только у человека
и отсутствует у экспериментальных видов животных или он образуется у человека в
1
Настоящее руководство составлено Координирующим комитетом по фармакологии/токсикологии Центра
по оценке и изучению лекарственных средств (CDER) Администрации по пищевым продуктам и
лекарственным средствам.
2
Понятие «непропорциональный метаболит лекарственного препарата» приведено в Глоссарии.
3
См. руководства ICH для отрасли S6 «Доклиническая оценка безопасности биотехнологических
лекарственных препаратов» и S7A «Исследования фармакологической безопасности лекарственных
препаратов для медицинского применения» (http://www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html).

5. 5
непропорционально больших количествах, нежели у видов животных, использованных в
стандартных токсикологических испытаниях неизмененного лекарственного препарата.
Самостоятельная оценка метаболитов лекарственного препарата в межвидовых исследованиях
безопасности не является стандартной практикой. Как следствие, их собственный вклад в общую
токсичность неизмененного лекарственного препарата зачастую остается невыясненным. Такое
недостаточное внимание к роли метаболитов в токсичности лекарственного препарата может быть
отчасти обусловлено недостаточной чувствительностью аналитических методов, использованных
для обнаружения и установления характеристик метаболитов неизмененного лекарственного
препарата. Технологический прогресс последнего десятилетия позволил значительно улучшить
аналитические возможности по обнаружению, идентификации и установлению характеристик
метаболитов, обеспечив лучшее понимание той роли, которую играют метаболиты в оценке
безопасности лекарственного препарата.
Попадая в организм, лекарственные препараты подвергаются биотрансформации посредством I и II
фаз метаболизма. Основываясь на характере происходящих химических реакций, метаболиты,
образуемые в реакциях I фазы, с большей вероятностью обладают химической реакционной
способностью или фармакологической активностью, и, следовательно, с большей степенью
вероятности будут требовать проведения оценки безопасности. Активный метаболит может
связываться с терапевтическими рецепторами-мишенями или другими рецепторами,
взаимодействовать с другими мишенями (например, ферментами, белками), вызывая
нежелательные реакции. Данное явление представляет особую проблему, если метаболит
образуется у человека, но не у животных, однако образование метаболита исключительно у
человека и при этом ни у одного из экспериментальных видов животных встречается редко. Более
частой ситуацией является образование метаболита в непропорционально больших количествах у
человека, нежели у видов животных, использованных в испытаниях неизмененного лекарственного
препарата на безопасность. Такая непропорциональность проистекает из типичных качественных
и (или) количественных различий в метаболических профилях между человеком и животными.
Если, по меньшей мере, у одного вида экспериментальных животных образуется такой метаболит
лекарственного препарата, достигая достаточной экспозиции (приблизительно равной или
превышающей экспозицию у человека), установленной в ходе токсикологических испытаний
неизмененного лекарственного препарата, можно предположить, что вклад метаболита в оценку
совокупной токсичности установлен4
.
Обнаружение и определение содержания метаболитов, образующих химически реактивные
промежуточные продукты, может оказаться затруднительным в связи с их короткими периодами
полувыведения. Вместе с тем, они могут образовывать стабильные продукты (например, конъюгаты
с глутатионом), которые поддаются определению и, следовательно, не требуют дальнейшей оценки.
Реакции конъюгации II фазы, как правило, приводят к образованию соединения, с хорошей
растворимостью в воде и не обладающего фармакологической активностью, делая ненужной
дальнейшую оценку. Вместе с тем, если конъюгат образует токсическое соединение, такое как
ацилглюкуроинд, может потребоваться дополнительная оценка безопасности5
.
Подтверждение того, что метаболит фармакологически неактивен в отношении рецептора-мишени,
не является гарантией отсутствия у него токсичности. В связи с этим, он может потребовать
проведения испытаний в рамках доклинических токсикологических исследований6
.
4
См. Приложение A: блок-схема дерева решений. Схема содержит описание исследований, проведение
которых может потребоваться для определения безопасности метаболита лекарственного препарата.
5
Faed, EM, 1984, Properties of Acyl Glucuronides. Implications for Studies of the Pharmacokinetics and Metabolism
of Acidic Drugs, Drug Metab Rev, 15, 1213-1249.
6
См. Приложение B: примеры метаболитов лекарственных препаратов.

6. 6
III. ОБЩИЕ КОНЦЕПЦИИ ПРИ ИСПЫТАНИИ МЕТАБОЛИТОВ НА БЕЗОПАСНОСТЬ
Мы рекомендуем как можно раньше в процессе разработки лекарственного препарата выявлять
различия в метаболизме лекарственного препарата между животными, используемыми в
доклинической оценке безопасности, и человеком7
. Обнаружение непропорциональных
7
Baillie, TA, MN Cayen, H Fouda, RJ Gerson, JD Green et al., 2002, Drug Metabolites in Safety Testing, Toxicol
Appl Pharmacol, 182, 188-196.
Hastings, KL, J El-Hage, A Jacobs, J Leighton, D Morse, R Osterberg, 2003, Drug Metabolites in Safety Testing,
Toxicol Appl Pharmacol, 190(1), 91-92.

7. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097