[Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins as Active Substance: Non-clinical and Clinical Issues] Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Тел. +44 (0)20 7418 8400, факс +44 (0)20 7418 8613
E-mail: mail@emea.eu.int www.ema.europa.eu
©EMA 2005. Воспроизведение и (или) дистрибуция настоящего документа допускается только в некоммерческих целях с разрешения EMA.
Европейское агентство по лекарственным средствам
Экспертиза лекарственных препаратов для медицинского
применения
Лондон, 22 февраля 2006 г.
EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005
КОМИТЕТ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ (КМЛП)
РУКОВОДСТВО ПО АНАЛОГИЧНЫМ БИОЛОГИЧЕСКИМ ЛЕКАРСТВЕННЫМ
ПРЕПАРАТАМ, СОДЕРЖАЩИМ В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ
СУБСТАНЦИИ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ БЕЛКИ:
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ
ПРОЕКТ СОГЛАСОВАН РГБП
апрель 2005 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП ДЛЯ ИЗДАНИЯ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ
май 2005 г.
ЗАВЕРШЕНИЕ ОБСУЖДЕНИЯ (КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ
ЗАМЕЧАНИЙ)
октябрь 2005 г.
СОГЛАСОВАНИЕ В РГБП
январь 2006 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП
22 февраля 2006 г.
ВСТУПЛЕНИЕ В СИЛУ
1 июня 2006 г.
Ключевые слова Аналогичный биологический лекарственный препарат, рекомбинантные
белки, доклинические исследования, клинические исследования,
безопасность, фармаконадзор, иммуногенность

2. 2
РУКОВОДСТВО ПО АНАЛОГИЧНЫМ БИОЛОГИЧЕСКИМ ЛЕКАРСТВЕННЫМ
ПРЕПАРАТАМ, СОДЕРЖАЩИМ В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ
СУБСТАНЦИИ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ БЕЛКИ:
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ
Сводное резюме...........................................................................................................................................3
1. Введение......................................................................................................................................3
2. Сфера применения......................................................................................................................3
3. Правовая основа .........................................................................................................................4
4. Основной текст руководства.....................................................................................................4
Ссылки..........................................................................................................................................................8

3. 3
СВОДНОЕ РЕЗЮМЕ
Руководством о аналогичных биологических лекарственных препаратах, содержащих в качестве
фармацевтической субстанции биотехнологические белки: доклинические и клинические вопросы
(EMEA/CHMP/42832/2005) устанавливаются доклинические и клинические требования к
биологических лекарственных препаратов, заявленных в качестве аналогичных другим,
введенным в оборот.
В доклиническом разделе рассматривается фармако-токсикологическая оценка. В клиническом
разделе — требования к фармакокинетическим и фармакодинамическим исследованиям и
исследованиям эффективности. В разделе по клинической безопасности и фармаконадзору
освещаются вопросы исследований клинической безопасности, а также план управления рисками
с отдельным акцентом на изучение иммуногенности аналогичного биологического лекарственного
препарата.
1. ВВЕДЕНИЕ
Компания вправе начать разрабатывать новый биологический лекарственный препарат, заявляя
его в качестве «аналогичного» (аналогичный биологический лекарственный препарат) по
качеству, безопасности и эффективности оригинальному лекарственному препарату сравнения,
зарегистрированному в Сообществе (см. Руководство по аналогичным биологическим
лекарственным препаратам, CHMP/437/2004).
Производство и контроль аналогичных биологических лекарственных препаратов осуществляется
по собственному плану разработки. В целях подтверждения аналогичности профилей качества,
безопасности и эффективности аналогичного биологического препарата лекарственному
препарату сравнения необходимы надлежащие исследования сопоставимости. Вопросы качества,
возникающие при подтверждении сопоставимости аналогичных биологических лекарственных
препаратов, содержащих белки, полученных по технологии рекомбинантной ДНК,
рассматриваются в «Руководстве по аналогичным биологическим лекарственным препаратам,
содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: вопросы
качества» (EMEA/CHMP/49348/05).
Регистрационное досье биологического лекарственного препарата, заявленного в качестве
аналогичного зарегистрированному лекарственному препарату сравнения должно содержать
полное досье по качеству. Необходимо подтвердить сопоставимую клиническую эффективность и
безопасность. Принципы таких исследований установлены настоящим руководством. По мере
необходимости настоящее руководство будет дополняться приложениями, посвященными
отдельным классам препаратов.
В целях ускорения экспертизы доклиническое и клиническое сводное резюме, описывающее
вопросы сопоставимости, рекомендуется излагать в отдельных разделах с указанием ссылок на
соответствующие разделы досье, содержащего требуемые данные.
Во всех трех частях досье (т.е. качество, безопасность и эффективность) следует использовать
одинаковый лекарственный препарат сравнения.
Если оригинальный зарегистрированный лекарственный препарат имеет более одного показания к
применению, следует обосновать или, при необходимости, подтвердить эффективность и
безопасность заявляемого в качестве аналогичного лекарственного препарата по всем заявленным
показаниям к применению. В некоторых случаях терапевтическую аналогичность,
подтвержденную для одного показания к применению лекарственного препарата сравнения,
допускается экстраполировать на остальные. Обоснования будут зависеть от таких факторов, как
клинический опыт, доступные литературные данные, наличие единого механизма действия или
рецептора, опосредующего эффективность препарата по всем показаниям к применению.
Необходимо также учитывать возможные различия по безопасности, которые могут наблюдаться в
различных подгруппах пациентов. Независимо от вышеизложенного компания должна обосновать
выбранный подход к разработке лекарственного препарата и до ее начала вправе связаться с EMA
в целях получения научной и регуляторной консультации.

4. 4
2. СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ
В настоящем руководстве рассматриваются общие принципы доклинической и клинической
разработки и экспертизы регистрационных досье аналогичных биологических лекарственных
препаратов, содержащих в качестве фармацевтической(их) субстанции(й) рекомбинантные белки.
В нем не рассматриваются сравнительные исследования, обусловленные изменением процесса
производства определенного препарата (т.е. изменения на этапе разработки и на
пострегистрационном этапе).
Настоящее руководство неразрывно связано с релевантными текущими и будущими
руководствами, затрагивающими лекарственные препараты, содержащие в качестве
фармацевтической субстанции биотехнологические белки (см. раздел 7), и Частью II Дополнения I
к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции.
3. ПРАВОВАЯ ОСНОВА
Директива 2001/83/EC в действующей редакции и Часть II Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в
действующей редакции.
4. ОСНОВНОЙ ТЕКСТ РУКОВОДСТВА
4.1 Доклинические данные
До начала клинической разработки необходимо провести доклинические исследования. Такие
исследования должны носить сравнительный характер и быть направлены на выявление различий
в свойствах между аналогичным биологическим лекарственным препаратом и лекарственным
препаратом сравнения, а не свойств per se.
Необходимо отметить, что дизайн надлежащей программы доклинических исследований требует
четкого понимания свойств препарата. Результаты исследований физико-химических и
биологических свойств необходимо рассматривать с позиций их потенциального влияния на
эффективность и безопасность. Необходимо принимать во внимание соответствующие
руководства, в частности, «Руководство по доклинической оценке безопасности лекарственных
препаратов, полученных биотехнологическим путем» (CPMP/ICH/302/95).
Необходимо регулярно внедрять новые методы исследования (например, могут оказаться
полезными исследования in vitro, такие как методики связывания [с рецептором] в реальном
времени; разрабатываемые технологии геномных/протеомных микропанелей in vivo в будущем
позволят обнаруживать незначительные изменения биологических реакций в ответ на введение
фармакологически активные фармацевтических субстанций).
Допускается использовать нижеописанные подходы, выбор набора исследований конкретного
лекарственного препарата определяется в индивидуальном порядке. В доклиническом обзоре
необходимо обосновать выбор программы доклинических исследований.
Исследования in vitro:
В целях установления сопоставимости по активности и вероятных причин невозможности
установления сопоставимости необходимо, как правило, поставить методики связывания с
рецептором или клеточные методики, большинство из которых может быть доступно по итогам
постановки биологических методик при изучении качества.
Исследования in vivo:
План исследований на животных необходимо построить так, чтобы получить максимальный
объем данных и сопоставить препарат сравнения и аналогичный биологический препарат, которые
впоследствии будут применяться в клинических исследованиях. Эти исследования необходимо
проводить на подходящих видах животных с использованием современных технологий. Если
позволяет модель, необходимо изучить следующие конечные точки:
 Фармакодинамические эффект/активность, значимые для клинического применения.

5. 5
 Доклиническая токсичность по результатам, по меньшей мере, одного исследования
токсичности при многократном введении, включая токсикокинетические метрики.
Токсикокинетические исследования [иммуногенности] должны включать определение титра
антител, их перекрестную реактивность и нейтрализующую способность. Продолжительность
исследований должна быть достаточной для выявления имеющих значимость различий в
токсичности и (или) иммунном ответе между аналогичным биологическим лекарственным
препаратом и лекарственным препаратом сравнения.
 При наличии определенных сомнений в безопасности, последние могут быть устранены путем
осуществления дополнительных наблюдений (например, местной переносимости) в рамках
того же исследования токсичности при многократном введении.
Если по результатам исследований токсичности при многократном введении не показано иное,
прочие стандартные токсикологические исследования, например, исследования
фармакологической безопасности, репродуктивной токсичности, мутагенности и канцерогенности,
в отношении аналогичных биологических лекарственных препаратов, как правило, проводить не
требуется.
4.2 Клинические исследования
Требования зависят от имеющихся данных о биологическом лекарственном препарате сравнения и
заявляемого(ых) показания(ий) к применению. По возможности, необходимо следовать
имеющимся руководствам по отдельным препаратам/заболеваниям.
Общепризнано, что в ходе разработки процесс производства подвергается оптимизации.
Сравнительные клинические исследования рекомендуется проводить с препаратом, полученным с
помощью окончательного процесса производства, отражающего, таким образом, профиль качества
серий, вводимых в оборот. Любое отклонение от этой рекомендации необходимо обосновать и
подкрепить соответствующими дополнительными данными.
Сравнительные клинические исследования проводятся поэтапно: начиная с фармакокинетических
(ФК) и фармакодинамических (ФД) исследований с последующим проведением исследований
эффективности и безопасности; в отдельно оговоренных случаях для подтверждения клинической
сопоставимости достаточно проведения фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД)
исследований.
Фармакокинетические исследования
Сравнительные ФК-исследования, необходимые для подтверждения клинической сопоставимости
аналогичного биологического лекарственного препарата и лекарственного препарата сравнения по
ФК-свойствам, являются неотъемлемой частью программы сравнительных исследований.
В Руководстве по клиническому изучению фармакокинетики терапевтических белков
(CHMP/EWP/89249/2004) рассматриваются присущие белкам свойства, которые необходимо
принимать во внимание.
Дизайн сравнительных ФК-исследований необязательно должен походить на стандартный дизайн
«клинической сопоставимости» (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr **), поскольку
аналогичность по абсорбции/биодоступности не единственный представляющий интерес
показатель. В частности, необходимо изучить различия между профилями элиминации, например,
клиренсом и терминальным периодов полувыведения.
В целях установления фармакокинетических параметров заявитель должен обосновать выбор
между дизайнами исследований с однократным или многократным введением, исследований в
равновесном состоянии. Стандартные исследования с перекрестным дизайном в отношении
белков с длительным периодом полувыведения, например, терапевтических антител,
пэгилированных белков или белков, к которым вырабатываются антитела, не приемлемы.
Приемлемый диапазон, позволяющий сделать заключение о клинической сопоставимости в
отношении фармакокинетического параметра необходимо рассматривать с клинических позиций с
учетом всех доступных данных об эффективности и безопасности препарата сравнения и
исследуемого препарата. В этой связи, критерии, используемые в стандартных сравнительных
исследованиях, изначально разработанные для полученных химическим путем препаратов для

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097