[Guideline on Comparability of Biotechnology-derived Medicinal Products After a Change in The Manufacturing Process Non-clinical and Clinical Issues] Руководство по сопоставимости биотехнологических лекарственных препаратов после изменения процесса производства: доклинические и клинические вопросы

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Тел. +44 (0)20 7418 8400, факс +44 (0)20 7418 8613
E-mail: mail@eme.europa.eu www.ema.europa.eu
© EMA, 2006 г. Воспроизведение и (или) дистрибуция допускается только в некоммерческих целях с уведомления EMA.
Европейское агентство по лекарственным средствам
Лондон, 19 июля 2007 г.
Ссылка на документ: EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006
КОМИТЕТ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ (КМЛП)
РУКОВОДСТВО ПО СОПОСТАВИМОСТИ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ПОСЛЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРОЦЕССА
ПРОИЗВОДСТВА
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ
ПРОЕКТ СОГЛАСОВАН РГБЛ1 декабрь 2006 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП ДЛЯ ИЗДАНИЯ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ
январь 2007 г.
ЗАВЕРШЕНИЕ КОНСУЛЬТАЦИЙ (КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ
ЗАМЕЧАНИЙ)
апрель 2007 г.
СОГЛАСОВАНИЕ РАБОЧЕЙ ГРУППОЙ РГБЛ
июнь 2007 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП
июль 2007 г.
ВСТУПЛЕНИЕ В СИЛУ
1 ноября 2007 г.
Настоящее руководство заменяет собой руководство по сопоставимости лекарственных
препаратов, содержащих в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки
(CPMP/3097/02)
[FL2]
КЛЮЧЕВЫЕ
СЛОВА
Исследование сопоставимости, изменение процесса производства,
доклинический, эффективность, фармаконадзор

2. 2
РУКОВОДСТВО ПО СОПОСТАВИМОСТИ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ПОСЛЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРОЦЕССА
ПРОИЗВОДСТВА
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ
СОДЕРЖАНИЕ
Сводное резюме...........................................................................................................................................3
1. Введение...............................................................................................................................................3
2. Сфера применения ..............................................................................................................................3
3. Правовая основа ..................................................................................................................................4
4. Руководство .........................................................................................................................................4
Литература.................................................................................................................................................10

3. 3
СВОДНОЕ РЕЗЮМЕ
Производители биотехнологических/биологических препаратов часто вносят изменения в их
производственный процесс как на этапе разработки, так и пострегистрационном.
Подтверждение сопоставимости препарата до и после изменения — последовательный процесс,
начинающийся с исследований качества (ограниченных или всесторонних) и подкрепляемый, при
необходимости, доклиническими, клиническими и (или) фармаконадзорными исследованиями.
Настоящее руководство содержит рекомендации по доклиническим и клиническим требованиям к
исследованиям сопоставимости, в которых сравнивается препарат до и после изменений процесса
производства, осуществленных одним производителем, включая контрактных производителей. В
документе рассмотрены требования к доклиническим и (или) клиническим связующим
исследованиям, направленным на подтверждение отсутствия влияния изменения производства на
безопасность и эффективность.
Выбор доклинических и клинических исследований определяется свойствами препарата, т.е.
необходимо выбрать такую стратегию исследований сопоставимости, которая наилучшим образом
позволит достаточно точно спрогнозировать и обнаружить клинически значимые различия.
Настоящее руководство заменяет собой руководство по сопоставимости лекарственных
препаратов, содержащих в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки
(CPMP/3097/02).
1. ВВЕДЕНИЕ
Производители биотехнологических/биологических средств часто вносят изменения в
производственный процесс некоторого препарата (как до, так и после его регистрации).
Предполагается, что физико-химические свойства препарата и его биологическая активность
in vitro/in vivo надлежащим образом охарактеризованы с помощью современных методов.
В целях подтверждения отсутствия различий по качеству лекарственного средства, которые могли
бы неблагоприятно сказаться на его безопасности и эффективности, в отношении большинства
изменений процесса производства достаточно физико-химических и (затрагивающих качество)
биологических испытаний. Таким образом, исследования сопоставимости могут ограничиваться
строгой валидацией процесса производства или быть расширены до различных аспектов качества,
таких как внутрипроизводственные контроли, подробное аналитическое и биологическое
установление характеристик препарата и данные по стабильности. Однако в некоторых случаях
влияние на эффективность и (или) безопасность может возникать вследствие обнаруженных
различий или его невозможно исключить, несмотря на проведение передовых физико-химических
и биологических испытаний. В таких случаях могут потребоваться дополнительные
доклинические и (или) клинические исследования.
Вид и объем таких исследований может различаться и зависит от ряда факторов, свойственных
фармацевтической субстанции и лекарственному препарату, таких как:
 знаний о молекуле и прочих молекулах того же класса
 этапа разработки еще не зарегистрированных препаратов
 результатов физико-химических и биологических исследований сопоставимости
 предложенного клинического применения.
2. СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ
Выдвинутые и описанные в настоящем документе принципы применимы к белкам и
полипептидам, их производным и препаратам, в которых они являются компонентами, например,
конъюгатам. Такие белки и полипептиды производятся с помощью рекомбинантных или
нерекомбинантных экспрессирующих систем, они хорошо поддаются очистке и подробному
установлению характеристик с помощью комплекса аналитических методик, если:

4. 4
 изменения процесса производства осуществляются одним производителем, включая
контрактного, который способен непосредственно сравнить процессы, аналитические
внутрипроизводственные данные и результаты анализов неизмененного и измененного
препарата; и
 изменения процесса производства произошли на этапе разработки или после регистрации
лекарственного препарата.
Принципы, изложенные в настоящем документе, могут быть применимы к другим видам
лекарственных препаратов, таким как белки и полипептиды, выделенные из тканей и жидкостей
организма. В этом случае в целях определения применимости производителям рекомендуется
обратиться к соответствующим руководствам и уполномоченному органу.
3. ПРАВОВАЯ ОСНОВА
Настоящее руководство неразрывно связано с введением и общими принципами (4) и частью II
Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции.
4. РУКОВОДСТВО
4.1 Потребность в доклинических и клинических исследованиях — подход, основанный
на оценке рисков
Подтверждение сопоставимости — процесс последовательный, начинающийся с исследований
качества (ограниченных или всесторонних) и подкрепляемый, при необходимости,
доклиническими, клиническими и (или) фармаконадзорными исследованиями. Если заявителю с
помощью физико-химических и биологических исследований удастся обосновать сопоставимость,
то проводить доклинические или клинические исследования с препаратом после изменения не
требуется. В противном случае потребуются данных дополнительных доклинических и (или)
клинических исследований.
Необходимость, объем и характер доклинических и клинических исследований сопоставимости
определяются в индивидуальном порядке с учетом различных таких факторов, влияющих на риск,
как:
 Сложность процесса, характер изменения, потенциальное влияние на структуру молекулы и
профиль готового препарата.
 Характер и степень различий, обнаруженных с помощью физико-химических и
затрагивающих качество биологических испытаний, включая родственные вещества, профиль
примесей, стабильность и вспомогательные вещества. Таким образом, подробно
охарактеризованные различия могут служить отправной точкой для рационального и
направленного подхода к определению необходимости проведения доклинических и
клинических исследований.
 Сложность препарата, включая его гетерогенность и структуры высокого порядка, а также
наличие, возможности и ограничения аналитических испытаний. Если для обнаружения
значимых различий, которые могут повлиять на безопасность и эффективность препарата,
использованных аналитических методик недостаточно, могут потребоваться дополнительные
доклинические и (или) подтверждающие клинические исследования.
 Структурно-функциональная зависимость и выраженность связи между показателями качества
и безопасностью и эффективностью;
 Взаимосвязь между терапевтическим белком и эндогенными белками, а также тяжесть
(потенциальных) последствий иммуногенности, например, риск аутоиммунных нарушений.
 Механизм(ы) действия: неизвестные или множественные механизмы действия затрудняют
оценку влияния изменений.

5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097