[Nonclinical Safety Evaluation of Drug or Biologic Combinations] Доклиническая оценка безопасности комбинированных лекарственных/биологических препаратов

1. Руководство для промышленности
Доклиническая оценка безопасности
комбинированных
лекарственных/биологических препаратов
Департамент здравоохранения и социальных услуг США
Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам
Центр по оценке и изучению лекарственных препаратов (CDER)
Март 2006 г.
Фармакология и токсикология

2. 2
Руководство для промышленности
Доклиническая оценка безопасности
комбинированных
лекарственных/биологических препаратов
Дополнительные копии доступны в:
в отделе по обучениям и коммуникациям
Подразделения по информации о лекарственных препаратах, HFD-240
Центра по экспертизе и изучению лекарственных средств
Администрации по пищевым продуктам и лекарственным средствам
5600 Fishers Lane
Rockville, MD 20857
Телефон: 301-827-4573
http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
Департамент здравоохранения и социальных услуг США
Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам
Центр по оценке и изучению лекарственных препаратов (CDER)
Центр по оценке и изучению биологических препаратов
Департамент здравоохранения и социальных услуг США
Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам
Центр по оценке и изучению лекарственных препаратов (CDER)
Март 2006 г.
Фармакология и токсикология

3. 3
Содержание
I. Введение................................................................................................................................................4
II. Доклинические исследования комбинации двух или более зарегистрированных
лекарственных/биологических препаратов (рисунок A) ..................................................................5
A. Вопросы безопасности .....................................................................................................................5
B. Рекомендации по проведению доклинических исследований/общая процедура.......................6
III. Доклинические исследования комбинации одного или нескольких зарегистрированных
лекарственных/ биологических препаратов вместе с одним новым молекулярным
соединением (рисунок B).....................................................................................................................8
A. Исследования общей токсичности..................................................................................................8
B. Репродуктивная и онтогенетическая токсичность ........................................................................9
C. Животные модели оценки эффективности.....................................................................................9
D. Последующие исследования............................................................................................................9
IV. Доклинические исследования комбинации двух и более лекарственных/биологических
препаратов, каждый из которых являются новыми молекулярными соединениями
(рисунок C)............................................................................................................................................9
A. Исследования общей токсичности..................................................................................................9
B. Животные модели оценки эффективности...................................................................................10
C. Фармакологическая безопасность.................................................................................................10
D. ФК/АРМВ и токсикокинетика.......................................................................................................10
E. Генетическая токсикология ...........................................................................................................11
F. Специфическая токсикология .......................................................................................................11
G. Репродуктивная и онтогенетическая токсичность ......................................................................11
H. Дальнейшие исследования.............................................................................................................11
I. Канцерогенность.............................................................................................................................11
Приложение: рекомендуемые общие процедуры ..................................................................................12
Рисунок A. Комбинации зарегистрированных лекарственных/биологических препаратов..........12
Рисунок B. Комбинации зарегистрированных лекарственных/биологических препаратов и
НМС .................................................................................................................................................13
Рисунок C. Комбинации НМС и НМС................................................................................................14

4. 4
Руководство для промышленности1
Доклиническая оценка безопасности комбинированных препаратов
Настоящее руководство отражает текущие взгляды Администрации по пищевым продуктам и
лекарственным средствам (FDA) на данный вопрос. Оно не создает и не наделяет правами лиц и
не является обязательным для FDA или общественности. Допускается использовать
альтернативный подход, если он удовлетворяет требованиям соответствующих законов и
регламентов. При желании обсудить альтернативный подход свяжитесь с сотрудниками FDA,
ответственными за применение настоящего руководства, указанными на титульной странице
настоящего руководства.
I. ВВЕДЕНИЕ
Настоящее руководство содержит рекомендации по доклиническим подходам к обоснованию
клинического исследования и регистрации комбинированных лекарственных препаратов (КЛП),
наборов и некоторых видов дополнительных терапий2
. Целью настоящего руководства является
обозначение общих руководящих принципов. Для получения более подробной рекомендации по
конкретной программе разработки комбинации лекарственных/биологических препаратов перед
подачей досье исследуемого нового лекарственного препарата (ДИНЛ) спонсорам следует
обратиться к соответствующему экспертному подразделению. Кроме того, Администрация по
пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA) в настоящее время находится в процессе
разработки более частных рекомендаций в отношении определенных категорий лекарственных
комбинаций3
.
Комбинации лекарственных/биологических препаратов включают: (1) два или более
зарегистрированных лекарственных/биологических препаратов4
(ЗЛ/Б), (2) одну или более новых
молекулярных сущностей (НМС) вместе с одним или более зарегистрированных
лекарственных/биологических препаратов или (3) несколько НМС. В зависимости от сведений,
известных о каждой фармацевтической субстанции, требования к объему доклинических
исследований, необходимых в отношении каждой разновидности комбинаций, могут различаться.
1
Настоящее руководство составлено Координирующим комитетом по фармакологии/токсикологии Центра
по оценке и изучению лекарственных средств (CDER) Администрации по пищевым продуктам и
лекарственным средствам.
2
В целях настоящего руководства под комбинированным лекарственным препаратом (КЛП) понимается
препарат, содержащий два и более отдельных лекарственных компонентов (активных фармацевтических
ингредиентов), совмещенных в одной лекарственной форме. Набор состоит из двух и более отдельных
лекарственных препаратов в готовых лекарственных формах, упакованных вместе и сопровождаемых
соответствующей информацией, описывающей комбинированное применение. Под дополнительной терапией
понимается ситуация, при которой пациент поддерживается на втором лекарственном препарате,
применяемом вместе с основным лечением (т.е. в дополнение к нему), однако относительные дозы не
фиксированы и лекарственные (биологические) препараты необязательно применяются одновременно. Из
препаратов для дополнительной терапии могут формироваться наборы, они могут содержать или не
содержать сведения об одновременном применении. Вместе с тем, в настоящем руководстве рассматриваются
только препараты для дополнительной терапии, в информации о которых содержатся указания об их
одновременном применении, спонсор собирается включить информацию об их одновременном применении
или, в свете факторов, описанных в разделе II.A, имеется установленная причина для опасений относительно
потенциального серьезного взаимодействия. В целях настоящего руководства термины набор, КЛП и
дополнительная терапия собирательно называются комбинациями.
3
Например, Агентство разрабатывает проект руководства, в котором рассматривается комбинированные
противоопухолевые препараты. Кроме того, в мае 2004 г. (69 FR 28931) Агентство опубликовало проект
руководства для промышленности «Комбинированные лекарственные препараты и наборы для лечения ВИЧ»
(проект руководства по ВИЧ). В своей окончательной редакции это руководство будет содержать
рекомендации по КЛП и наборам версий ранее зарегистрированных антиретровирусных препаратов для
лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). При подготовке досье на один из
указанных видов препаратов спонсорам дополнительно следует принимать во внимание эти руководства.
4
В целях настоящего руководства фразы «зарегистрированные лекарственные/биологические препараты»
подразумевают как лекарственные/биологические препараты, так и активные фармацевтические
ингредиенты.

5. 5
Доклинические исследования, которые FDA рекомендует проводить спонсорам с целью
характеристики комбинации, зависят от токсикологического и фармакокинетического профилей
отдельных лекарственных/биологических препаратов, показания(й) к применению и целевой
популяции. Число и разновидность исследований зависят от стадии клинической разработки.
В настоящем руководстве каждая из трех укрупненных разновидностей комбинаций (т.е. ЗЛ/Б–
ЗЛ/Б, ЗЛ/Б–НМС и НМС–НМС) рассматриваются отдельно. Руководство охватывает комбинации
лекарственных/биологических препаратов, регулируемых Центром по оценке и изучению
лекарственных средств (CDER). В отношении доклинической разработки биологических
препаратов необходимо также учитывать руководство ICH для промышленности S6
«Доклиническая оценка безопасности биотехнологических лекарственных препаратов»5
.
Руководства FDA, в целом, не вводят законодательные требования, скорее, в них содержится
текущее видение Агентства рассматриваемой проблемы, их следует рассматривать исключительно
в качестве рекомендаций, если только не цитируются отдельные регуляторные или
законодательные требования. Использование в руководствах Агентства слова необходимо означает,
что нечто предлагается или рекомендуется, но не требуется.
II. ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ КОМБИНАЦИИ ДВУХ ИЛИ БОЛЕЕ
ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ/БИОЛОГИЧЕСКИХ
ПРЕПАРАТОВ (РИСУНОК A)
В разделе рассматривается случай подачи спонсором досье с целью разработки комбинации двух и
более зарегистрированных лекарственных/биологических препаратов или комбинации
лекарственных и биологических препаратов. FDA, в целом, считает, что при этой ситуации имеется
достаточно клинических и доклинических данных в отношении каждого лекарственного препарата
по отдельности. Вместе с тем, необходимо сравнить показания к применению, по которым
зарегистрирован каждый препарат, с таковыми предлагаемой комбинации. Например,
лекарственные препараты, зарегистрированные для краткосрочного применения, могут не иметь
доклинических данных в обоснование длительного применения. В отношении недостающих
данных FDA вправе рекомендовать проведение дополнительных доклинических исследований6
.
A. Вопросы безопасности
Если имеющиеся данные о клинической и доклинической безопасности каждого
лекарственного/биологического препарата по отдельности достаточны для обоснования
безопасности предлагаемого нового показания к применению, в целях определения необходимости
проведения дополнительных доклинических исследований FDA рекомендует учесть следующие
факторы, значимые для безопасности комбинации.
1. Сведения об опыте клинического применения комбинации. FDA рекомендует спонсорам
представить резюме имеющихся клинических данных (при наличии) о применении комбинации.
FDA также рекомендует спонсору представить копии всех опубликованных значимых
результатов исследований у человека (или животных). Такие отчеты могут не содержать
5
Мы периодически обновляем руководства. Чтобы убедиться, что вы пользуетесь последней версией
руководства, следует посетить веб-страницу CDER по руководствам по лекарственным препаратам:
http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm.
6
В некоторых случаях достаточные клинические данные могут иметься не только отношении отдельных
компонентов комбинации лекарственных/биологических препаратов, но также и об их одновременном
применении. В таких случаях дополнительные результаты доклинических исследований могут не
потребоваться. Например, в проекте руководства по ВИЧ, упоминаемом в сноске 3, рассматривается мнение
FDA о том, что определенные антиретровирусные препараты, зарегистрированные для лечения ВИЧ, могут
быть зарегистрированы в комбинации без дополнительных исследований in vitro, поскольку клиническая
безопасность и эффективность одновременного применения оценена и описана в информации о препаратах
или рецензируемой литературе. При наличии достаточных клинических данных в отношении одновременного
применения двух зарегистрированных лекарственных/биологических препаратов спонсор, намеревающийся
зарегистрировать комбинацию лекарственных/биологических препаратов, должен обратиться в
соответствующее экспертное подразделение для определения необходимости представления дополнительных
доклинических данных.

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097