Настоящее руководство предназначено для экспертов FDA и спонсоров досье исследуемых новых лекарственных препаратов, касающихся химических свойств, производства и контроля препаратов для терапии соматическими клетками человека. Документ предоставляет рекомендации по необходимым сведениям для регистрации, а также инструктаж для FDA по оценке безопасности и эффективности таких препаратов. Оно подчеркивает, что соблюдение предложенных рекомендаций не является обязательным, и допускает альтернативные подходы при условии их соответствия законодательным требованиям.

1. Руководство для экспертов FDA и
спонсоров
Содержание и экспертиза сведений о химических
свойствах, производстве и контроле в досье
исследуемых новых лекарственных препаратов
для терапии соматическими клетками человека
Дополнительные копии настоящего руководства доступны в Отделе по обучению, коммуникациям
и содействию производителям (HFM-40), 1401 Rockville Pike, Suite 200N, Rockville, MD 20852-
1448, или по телефону 1-800-835-4709 ил 301-827-1800, или в интернете:
http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm.
По вопросам, касающимся руководства, обращаться в Отдел по клеточной, тканевой и генной
терапии по 301-827-5102.
Департамент здравоохранения и социальных услуг США
Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам
Центр по оценке и изучению биологических средств (CDER)
апрель 2008 г.

2. Содержит необязательные рекомендации
2
Содержание
I. Введение...............................................................................................................................................4
A. Использование руководства экспертами FDA и спонсорами.....................................................4
B. Организация руководства...............................................................................................................5
II. Административные сведения, подлежащие документированию экспертами FDA......................5
III. Сведения о производстве и описании свойств препарата, подлежащие представлению
спонсорами и документированию экспертами FDA................................................................................6
A. Производство препарата: компоненты и материалы ...................................................................6
B. Производство препарата: процедуры..........................................................................................14
IV. Испытание препарата....................................................................................................................15
A. Микробиологические испытания.................................................................................................16
B. Подлинность..................................................................................................................................19
C. Чистота...........................................................................................................................................20
D. Активность.....................................................................................................................................20
E. Прочее ............................................................................................................................................21
V. Критерии выпускающих испытаний готового препарата .............................................................21
VI. Стабильность препарата...............................................................................................................21
Испытание стабильности......................................................................................................................22
VII. Прочие вопросы.............................................................................................................................22
A. Отслеживание препарата..............................................................................................................22
B. Маркировка....................................................................................................................................23
C. Контейнер/укупорка......................................................................................................................23
D. Влияние на окружающую среду ..................................................................................................23
E. Квалификация процесса производства........................................................................................23
F. Биостатистика................................................................................................................................25
VIII. Доклинические исследования, подлежащие документированию экспертами FDA ...............25
A. Резюме исследований по проверке концепции ..........................................................................25
B. Распределение в гонады ...............................................................................................................25
IX. клинические исследования, подлежащие документированию экспертами FDA....................25
A. Название протокола ......................................................................................................................25
B. Популяция субъектов....................................................................................................................25
C. Путь введения................................................................................................................................25
D. Доза.................................................................................................................................................26
E. Частота ...........................................................................................................................................26
F. Генетические, биохимические и иммунологические тесты......................................................26
G. Информированное согласие.........................................................................................................26
H. Экспертиза Консультативным комитетом по рекомбинантной ДНК (ККР)...........................26
X. Рекомендации, определяемые экспертами FDA ............................................................................26
XI. Комментарии для спонсора, составленные экспертами FDA...................................................26
A. Клиническая приостановка ..........................................................................................................26
B. Доклиническая приостановка ......................................................................................................27

3. Содержит необязательные рекомендации
3
XII. Ссылки............................................................................................................................................28
Приложение A: Шаблон экспертизы препарата (генная терапия) .......................................................30
Приложение B: вопросы разработки спецификаций на выпускающие критерии готового препарата
и протоколов стабильности......................................................................................................................34
A. Разработка выпускающих критериев приемлемости.................................................................34
B. Разработка критериев приемлемости аналитических методик.................................................34
C. Разработка протоколов стабильности .........................................................................................34

4. Содержит необязательные рекомендации
4
Руководство для экспертов FDA и спонсоров
Содержание и экспертиза сведений о химических свойствах,
производстве и контроле в досье исследуемых новых лекарственных
препаратов для терапии соматическими клетками
Настоящее руководство отражает текущее видение Администрации по пищевым продуктам
и лекарственным средствам (FDA) данного вопроса. Оно не создает и не наделяет правами
лиц и не является обязательным для FDA или общественности. Допускается использовать
альтернативный подход, если он удовлетворяет требованиям соответствующих законов и
регламентов. При желании обсудить альтернативный подход следует связаться с
соответствующими работниками FDA. При невозможности найти соответствующих
работников FDA следует позвонить по соответствующему номеру, указанному на титульной
странице настоящего руководства.
I. ВВЕДЕНИЕ
Настоящее руководство предоставляет вам, спонсорам досье исследуемых новых лекарственных
препаратов (ДИНЛ) для терапии соматическими клетками человека, рекомендации по сведениям о
химических свойствах, производстве и контролях (ХПК), подлежащих включению в оригинальное
заявление о ДИНЛ. Настоящее руководство также распространяется на комбинированные
препараты, содержащие в качестве готового препарата биологический препарат для терапии
соматическими клетками человека в комбинации с лекарственным препаратом или изделием.
Кроме того, настоящее руководство служит инструкцией для экспертов FDA по ХПК по работе со
сведениями, подлежащими регистрации, и оценке как элемента экспертизы ДИНЛ, учитывающей
различные производственные затруднения, которые вызывают эти препараты.
Получение безопасного и эффективного препарата для терапии соматическими клетками человека
вызывает множество производственных затруднений. Некоторые из них включают вариабельность
и сложность, являющуюся неотъемлемой частью компонентов, используемых для получения
готового препарата, таких как источник клеток (т.е. аутологичные и аллогенные), возможность
контаминации посторонними агентами, необходимость асептической обработки и невозможность
«стерилизовать» готовый препарат, поскольку он содержит живые клетки. Дистрибуция этих
препаратов также может вызывать сложности, обусловленные вопросами стабильности и,
зачастую, коротким сроком годности многих препаратов клеток, что может требовать выпуска
готового препарата в целях его введения пациенту до получения результатов некоторых
испытаний.
Настоящее руководство является окончательным вариантом проекта «Руководство для экспертов
FDA и спонсоров: содержание и экспертиза сведений о химических свойствах, производстве и
контроле в досье исследуемых новых лекарственных препаратов для терапии соматическими
клетками человека» от августа 2003 г. (68 FR 49488; 18 августа 2003 г.).
Рекомендательные документы FDA, включая настоящее руководство, не налагают юридических
обязательств. Скорее, руководство отражает текущее видение FDA данного вопроса, поэтому его
следует рассматривать исключительно как рекомендательное, если только не цитируются
конкретные регуляторные или законодательные требования. Использование слова должен в
руководствах FDA подразумевает, что что-то предлагается или рекомендуется, но не требуется.
A. Использование руководства экспертами FDA и спонсорами
Основной цель целью FDA при экспертизе ДИНЛ является содействие обеспечению безопасности
и прав субъектов на всех фазах исследования и, на II и III фазах, содействие обеспечению того, что
качество научной оценки исследуемого препарата достаточно для оценки его безопасности и
эффективности (21 CFR 312.22(a)). Настоящее руководство поможет спонсорам и экспертам FDA
убедиться, учитывая фазу исследования, в представлении достаточных сведений для обеспечения

5. Содержит необязательные рекомендации
5
подлинности, качества, чистоты и дозировки (один из аспектов активности) исследуемого
препарата (21 CFR 312.23(a)(7)(i)). Эти принципы применимы в отношении исследуемых
биологических (biological products) и химических (drugs) препаратов, однако считается, что такие
специфичные термины, как безопасность, подлинность, чистота и активность, в целом,
применимы к биологическим препаратам, поэтому они используются на протяжении всего
документа.
Если вы эксперт FDA, вы будете использовать настоящее руководство при оценке безопасности,
подлинности, чистоты и активности исследуемого препарата, применяя формат шаблона
экспертизы ХПК терапии соматическими клетками человека (Приложение A) при подготовке
заключения. Ввиду большой вариабельности изменений к содержанию ДИНЛ ожидается, что
шаблон будет использоваться лишь при первичной экспертизе досье ДИНЛ. Вместе с тем,
необходимо руководствоваться настоящим документом на протяжении всего процесса разработки
исследуемого нового лекарственного препарата.
Инструкции и шаблон экспертизы ХПК терапии соматическими клетками человека, описанные в
настоящем руководстве, являются инструментами, призванными содействовать FDA в экспертизе
ДИНЛ для терапии соматическими клетками человека. Они составлены, чтобы помочь обеспечить
поверку выполнения всех применимых регуляторных требований на соответствующем этапе
разработки препарата. Помимо инструкций и шаблона экспертизы ХПК, в Приложении B
приводятся некоторые общие положения, полезные для оценки предложенных выпускающих
критериев испытаний и спецификаций. В разделе 10.70 (21 CFR 10.70) содержится более
подробная инструкция для экспертов FDA по документированию экспертных решений.
Если вы спонсор ДИНЛ для терапии соматическими клетками человека, вы вправе использовать
настоящее руководство при подготовке подачи ДИНЛ, которое позволит экспертам FDA провести
оценку безопасности, подлинности, чистоты и активности исследуемого препарата. Прочие
потенциально применимые документы перечислены в ссылках (см. раздел XII).
B. Организация руководства
Настоящее руководство составлено в формате, в целом, соответствующем разделам шаблона
экспертизы ХПК, приведенном в Приложении A. В каждом разделе, при необходимости, мы
(FDA) приводим рекомендации относительно сведений, которые вы можете включить в
первичную подачу ДИНЛ. При необходимости, на протяжении настоящего документа, мы
приводим специальные инструкции для экспертов FDA относительно документирования и оценки
досье ДИНЛ в ходе экспертизы ХПК. Многие инструкции для экспертов FDA, содержащиеся в
настоящем руководстве, помечены как «К сведению экспертов FDA».
II. АДМИНИСТРАТИВНЫЕ СВЕДЕНИЯ, ПОДЛЕЖАЩИЕ ДОКУМЕНТИРОВАНИЮ
ЭКСПЕРТАМИ FDA
К сведению экспертов FDA: отразите в экспертном заключении все сведения о ДИНЛ,
перечисленные ниже. Большая часть сведений должна содержаться в Форме FDA 1571,
сопроводительном письме спонсора или уведомлении о назначении эксперта от регуляторного
проект-менеджера (РПМ) из подразделения по работе с заявлениями.
 Номер ББ-ДИНЛ (присваиваемый Центром по оценке и изучению биологических препаратов
(CBER) после получения заявления);
 Дата подачи;
 30-дневный срок окончания экспертизы;
 Спонсор: имя (название), адрес, звание, телефон, факс;
 Контактное лицо спонсора (уполномоченный представитель спонсора): имя (название), адрес,
звание, телефон, факс;
 Наименование ДИНЛ;
 Предлагаемое применение;

6. Содержит необязательные рекомендации
6
 Описание препарата;
 Фаза исследования;
 ДИНЛ, освобождение для медицинского изделия (ОМИ, investigational device exemption (IDE))
и мастер-файлы (МФ): перечень всех регуляторных подач досье (ДИНЛ, ОМИ, МФ), на
которые спонсор получил право перекрестно ссылаться в обоснование настоящего досье.
Досье, находящееся на экспертизе, должно содержать письмо, подписанное лицом, подавшим
досье, на которые были сделаны ссылки (21 CFR 312.23(b)), дающее разрешение FDA
перекрестно ссылаться на другие досье. В этом письме необходимо указать характер сведений,
на которые возможно ссылаться (например, доклинические, производственные и (или)
клинические) и расположение их в досье, на которое произведена перекрестная ссылка. Вы
должны верифицировать, что перекрестные сведения удовлетворяют требованиям ДИНЛ, в
отношении которых произведена перекрестная ссылка. Если письмо о перекрестных ссылках
отсутствует или составлено неправильно, или перекрестные сведения не соответствуют цели
ссылки, РПМ или эксперт должен уведомить спонсора о необходимости предоставления
дополнительных сведений;
 Ключевые слова: включите три-четыре слова, которые можно использовать для
идентификации препарата, показания к применению и любых материалов, компонентов или
изделий, которые могут входить в состав готового препарата или использованы в процессе
производства. Этих ключевых слов в целом должно быть достаточно для поиска по базе
данных;
 Введение/обоснование: если спонсор предоставляет релевантные сведения по разработке
препарата, обобщите их. Кроме того, документируйте и оцените, если применимо, научные
основания спонсора и обоснование применения препарата по показанию, находящемуся на
экспертизе; и
 Цели исследования.
III. СВЕДЕНИЯ О ПРОИЗВОДСТВЕ И УСТАНОВЛЕНИИ ХАРАКТЕРИСТИК
ПРЕПАРАТА, ПОДЛЕЖАЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЮ СПОНСОРАМИ И
ДОКУМЕНТИРОВАНИЮ ЭКСПЕРТАМИ FDA
Согласно описанному далее, необходимо представить подробное описание места и способа
производства препарата для клеточной терапии. Необходимо охарактеризовать все компоненты и
материалы, использованные в производстве клеточного препарата, такие как вектор, клетки,
системы банков клеток, а также все реактивы и вспомогательные вещества. Кроме того, вам
необходимо описать все процедуры, использованные в процессе производства. Примерами таких
процедур является получение вектора, очистка, создание систем банков клеток и испытания, в том
числе препарата в готовой лекарственной форме. Эти сведения позволят нам оценить
подлинность, качество, чистоту и активность препарата. Более подробные сведения содержатся в
«Руководстве по терапии соматическими клетками и генной терапии человека» и руководстве
«Содержание и формат досье исследуемых новых лекарственных препаратов (ДИНЛ) для I фазы
исследований лекарственных препаратов, включая хорошо охарактеризованные, терапевтические,
биотехнологические препараты» (ссылка 2). Кроме того, допускается сослаться на другие
документы, перечисленные в ссылках (см. раздел XII ниже).
В целях увеличения эффективности экспертиз FDA мы также рекомендуем спонсорам
пользоваться форматом и заголовками, приведенными в Приложении A,
К сведению экспертов FDA: документируйте и оцените в своих заключениях по ДИНЛ сведения о
производстве и описании свойств препарата. Организуйте экспертизу ХПК (качества), используя
формат и заголовки, приведенные в Приложении A и ниже — сообразно обстоятельствам.
A. Производство препарата: компоненты и материалы
К сведению экспертов FDA: документируйте источник всех материалов и компонентов и
обобщите испытания, проведенные с этими материалами и компонентами, и ознакомьтесь со
специальными инструкциями и рекомендациями, приведенными ниже.

7. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097