Документ представляет руководство по дизайну клинических исследований ранней фазы для препаратов клеточной и генной терапии, предоставляя рекомендации FDA для исследователей и спонсоров. Он включает информацию о важности учета уникальных характеристик этих препаратов и связанных рисков при планировании исследований. Руководство не является обязательным и предлагает альтернативные подходы в соответствии с действующим законодательством.

1. Вопросы дизайна клинических исследований
ранней фазы препаратов для клеточной и
генной терапии
Руководство для промышленности
Дополнительные копии настоящего руководства доступны в Отделе по коммуникациям, обучению
и разработке (OCOD) (HFM-40), 10903 New Hampshire Ave., зд. 71, комн. 3128, Silver Spring, MD
20993-0002, или по телефону 1-800-835-4709 или 240-402-7800, или по электронной почте
ocod@fda.hhs.gov, или в интернете:
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/def
ault.htm.
По вопросам, касающимся руководства, обращаться в OCOD по телефонам, указанным выше.
Департамент здравоохранения и социальных услуг США
Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам
Центр по оценке и изучению биологических средств (CBER)
июнь 2015 г.

2. Содержит необязательные рекомендации
2
Содержание
I. Введение...............................................................................................................................................3
II. Предпосылки .......................................................................................................................................4
III. Особенности препаратов для КГТ, влияющие на дизайн клинических исследований............4
A. Характеристики препаратов...........................................................................................................4
B. Производственные вопросы...........................................................................................................6
C. Доклинические аспекты..................................................................................................................6
IV. Дизайн клинических исследований...............................................................................................7
A. Цели исследований ранних фаз .....................................................................................................7
B. Выбор исследуемой популяции.....................................................................................................8
C. Контрольная группа и ослепление ..............................................................................................12
D. Доза и режим .................................................................................................................................13
E. План лечения .................................................................................................................................14
F. Мониторинг и последующее наблюдение ..................................................................................16
V. Встречи с ОКТГТ ..............................................................................................................................19
VI. Рекомендации по подаче IND ......................................................................................................20
VII. Ссылки............................................................................................................................................21

3. Содержит необязательные рекомендации
3
Вопросы дизайна клинических исследований ранней фазы препаратов
для клеточной и генной терапии
Руководство для промышленности
Настоящее руководство отражает текущее видение Администрации по пищевым продуктам
и лекарственным средствам (FDA или Агентства) данного вопроса. Оно не создает и не
наделяет правами лиц, и не является обязательным для FDA и общественности. Допускается
использовать альтернативный подход, если он удовлетворяет требованиям соответствующих
законов и регламентов. При желании обсудить альтернативный подход следует связаться с
соответствующими работниками FDA. При невозможности найти соответствующих
работников FDA следует позвонить по соответствующему номеру, указанному на титульной
странице настоящего руководства.
I. ВВЕДЕНИЕ
Центр по оценке и изучению биологических препаратов (CBER)/Отдел по клеточным, тканевым и
генным терапиям (ОКТГТ) издает настоящее руководство для содействия спонсорам и
исследователям в планировании клинических исследований ранних фаз препаратов для клеточной
терапии (КТ) и генной терапии (ГТ). Препараты для КТ и ГТ собирательно будут называться
препаратами для КГТ. Настоящее руководство содержит действующие рекомендации ОКТГТ
относительно клинических исследований, основной целью которых является первичная оценка
безопасности, переносимости и выполнимости введения исследуемых препаратов. К таким
исследованиям относятся исследования I фазы, включая первое введение исследуемого нового
препарата человеку и некоторые исследования II фазы препаратов для КГТ.
Сфера применения настоящего руководства ограничена препаратами, регулируемыми ОКТГТ.
Препараты для КГТ, входящие в сферу применения настоящего руководства, удовлетворяют
определению «биологический препарат» секции 351(i) Закона о службе общественного
здравоохранения (СЗО) (42 U.S.C. 262(i)) и включают препараты для КТ и ГТ, применяемые в
качестве терапевтических вакцин1
. Настоящее руководство не применимо к клеткам, тканям
человека и препаратам на основе клеток и тканей человека (КТЧ/П), регулируемым исключительно
секцией 361 Закона о СЗО (42 U.S.C. 264) в соответствии с Титулом 21 Свода федеральных
регламентов (CFR) часть 1271 (21 CFR часть 1271), и продуктам, регулируемым в качестве
медицинских изделий в соответствии с Федеральным законом о пищевых продуктах, лекарственных
и косметических средствах, а также терапевтическим биологическим препаратам, регулирование
которых возложено на Центр по оценке и изучению лекарственных препаратов (CDER).
В связи с потенциалом препаратов для КГТ удовлетворять неудовлетворенные медицинские
потребности интерес к ним и активность их разработки повышаются. Настоящее руководство
направлено на содействие такой разработке за счет представления рекомендаций относительно
отдельных аспектов дизайна раннефазных клинических исследований этих препаратов. Настоящее
руководство не содержит подробных сведений о доклиническом разделе и разделе о химических
свойствах, производстве и контролях (ХПК) досье исследуемого нового лекарственного препарата
(IND), поскольку ранее мы давали рекомендации, касающихся этих аспектов (ссылки 1, 2 и 3).
Настоящее руководство дополняет сведения, приведенные в этих руководствах.
Настоящее руководство является окончательной редакцией проекта руководства с таким же
названием от июля 2013 г.
Рекомендательные документы FDA, включая настоящее руководство, не налагают юридических
обязательств. Скорее, руководства отражают текущее видение FDA данного вопроса, поэтому их
1
Многие из принципов настоящего руководства могут быть применимы к комбинированным препаратам,
включающим биологический препарат, регулируемый ОКТГТ.

4. Содержит необязательные рекомендации
4
следует рассматривать исключительно как рекомендательное, если только не цитируются
конкретные регуляторные или законодательные требования. Использование слова должен в
руководствах FDA подразумевает, что что-то предлагается или рекомендуется, но не требуется.
II. ПРЕДПОСЫЛКИ
Дизайн раннефазных клинических исследований препаратов для КГТ часто отличается от дизайна
клинических исследований других видов лекарственных препаратов. Различия в дизайне
исследований диктуются особыми свойствами этих препаратов, а также могут отражать
предыдущий клинический опыт.
Ранний опыт применения препаратов для КГТ свидетельствует о том, что некоторые из них могут
нести значительные риски для субъектов. Этот опыт включает полиорганную недостаточность и
смерть субъекта, получившего препарат для ГТ для устранения дефицита
орнитинтранскарбамилазы (ссылка 4); поздний T-клеточный лейкоз у субъектов, получивших
препарат для ГТ по поводу X-сцепленного тяжелого комбинированного иммунодефицита (X-
ТКИД) (ссылка 5); и образование опухолей головного и спинного мозга у пациента, которому
интратекально были введены аллогенные стволовые клетки с целью лечения атаксии-
телеангиэктазии (ссылка 6). Эти явления свидетельствуют о том, что характер рисков препаратов
для КГТ может отличаться от таковых, присущих другим видам лекарственных препаратов.
К свойствам некоторых препаратов для КГТ, способным вносить вклад в их риски, относятся
потенциал пролонгации биологической активности после однократного введения, высокий
потенциал развития иммуногенности и необходимость относительно инвазивных процедур для
введения препарата. В отличие от многих низкомолекулярных лекарственных препаратов логистика
и осуществимость производства препарата для КГТ иногда влияет на дизайн клинических
исследований. Кроме того, результаты доклинических исследований препаратов для КГТ не всегда
могут быть столь же информативны, как для низкомолекулярных лекарственных препаратов,
особенно в связи с тем, что, как правило, традиционные доклинические фармакокинетические (ФК)
исследования препаратов для КГТ провести невозможно.
Таким образом, дизайн раннефазных клинических исследований препаратов для КГТ часто
предполагает учет вопросов клинической безопасности, доклинические аспекты и ХПК-аспекты,
которые при разработке других лекарственных препаратов учитываются реже или вовсе не
учитываются. В разделе III настоящего руководства описываются некоторые отличительные
особенности разработки препаратов для КГТ. В разделе IV обсуждаются частные аспекты дизайна
раннефазных исследований препаратов для КГТ, основанные на вопросах, рассмотренных в разделе
III. В связи с этим, раздел IV сосредоточен на элементах дизайна исследований, которые могут
отличать препараты для КГТ от других видов лекарственных препаратов. Наконец, в разделах V и
VI приводятся краткие рекомендации относительно подачи IND и встреч с ОКТГТ.
III. ОСОБЕННОСТИ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ КГТ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ДИЗАЙН
КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
На дизайн раннефазных клинических исследований препаратов для КГТ влияют многие их
отличительные особенности. К ним относятся характеристики препарата и вопросы производства,
некоторые из которых присущи исключительно препаратам для КГТ и могут требовать включения
в дизайн клинического исследования критических элементов. Кроме того, доклинические
исследования, проведенные для обоснования дизайна клинического исследования, часто
отличаются от таковых других видов препаратов. В этом разделе описываются некоторые из таких
отличительных особенностей. В разделе IV объясняется, как эти отличительные особенности
влияют на дизайн клинических исследований препаратов для КГТ.
A. Характеристики препаратов
1. Характеристики как препаратов для КТ, так и ГТ
В противоположность некоторым хорошо изученным классам низкомолекулярных веществ,
клинический опыт применения некоторых препаратов для КГТ относительно небольшой. В
отсутствие существенного опыта применения в широкой популяции сохраняется большая

5. Содержит необязательные рекомендации
5
неопределенность относительно характера и частоты угроз для безопасности, которые могут быть
присущи определенным видам препаратов для КГТ.
Кроме того, некоторые препараты для КГТ могут персистировать в организме человека в течение
продолжительного времени после введения или сохранять длительное или постоянное действие
даже после того, как сам препарат выведен из организма. Действие препарата может проявляться со
временем (например, стволовые клетки, которые пролиферируют и дифференцируются). В связи с
этим, оценка безопасности и фармакологической активности может требовать наблюдения за
субъектами в течение значительного периода времени, чтобы понять профиль их безопасности.
Дополнительные сведения о продолжительности последующего наблюдения приводятся в разделе
IV.F.3 настоящего руководства.
Для доставки в целевую область препараты для КГТ могут требовать хирургического
вмешательства или других инвазивных процедур. Риски, добавляемые инвазивной процедурой,
могут быть существенным компонентом совокупного риска терапии, особенно если препарат
вводится в относительно чувствительную область, такую как сердце или центральная нервная
система. В некоторых случаях доставка препарата может требовать использования исследуемого
изделия. Использование зарегистрированного, законно продаваемого изделия для введения
препарата для КГТ также может быть исследовательским. Как указано в разделе V настоящего
руководства, на пред-IND встрече допускается обсудить клинические вопросы, связанные с таким
использованием. Более того, при необходимости хирургического вмешательства или других
инвазивных процедур на безопасность и надежность процедуры введения может влиять подготовка
лиц, ответственных за введение препарата (см. раздел IV.E.3).
Аллогенные препараты для КТ, ГТ-векторы и белки, которые могут вырабатываться препаратами
для КГТ, обладают способностью вызывать иммунный ответ (иммуногенность). Индукция
иммунного ответа может быть целевым действием некоторых препаратов, таких как
терапевтические вакцины. Иммуногенность других препаратов для КГТ может являться риском.
Например, ранее образованные антитела или антитела, выработанные после введения препарата,
при наличии дополнительных введений могут снижать или гасить полезное действие, вызывать
нежелательную реакцию (например, аутоиммунный синдром) или влиять на
безопасность/эффективность. Кроме того, у пациентов с заболеванием, которое в будущем может
требовать трансплантации клеток, ткани или органа, образование антител к аллогенному препарату
для КГТ может снизить успешность будущей трансплантации.
2. Характеристики препаратов для КТ
В связи с динамической природой живых клеток препараты для КТ имеют высокую сложность.
Например, клетки на поверхности своей мембраны могут нести различные молекулы и
экспрессировать различные факторы. На эти молекулы и факторы может влиять микроокружение,
они могут изменяться во времени. В условиях in vivo клетки могут дифференцироваться в
нежелательные типы клеток. Клетки также могут развить нежелательные автономные функции,
например, клетки с характеристиками кардиомиоцитов, формирующие очаг, генерирующий
электрическую активность, не координирующиеся с остальной частью сердца (ссылка 7).
Стволовые клетки, обладающие потенциалом дифференцировки в различные зрелые типы тканей,
могут подвергнуться трансформации и начать опухолевый рост (ссылка 6). Кроме того, препарат
для КГТ может содержать различные типы клеток, поэтому может оказаться неясным, какой(ие)
тип(ы) клеток приводит к конкретному токсическому или терапевтическому эффекту.
Другой отличительной особенностью клеток является их способность к миграции. Системная
доставка препаратов для КТ может приводить к распределению клеток в различные ткани
организма, даже клетки, доставленные в определенную ткань или орган, могут мигрировать в
нежелательные области (ссылка 8).
Источником (донором) клеток или ткани может быть субъект, который подвергнется терапии
(аутологичный) или другой субъект (аллогенный). В некоторых случаях перед сбором материала-
источника донор может подвергнуться медицинскому вмешательству. Если донор также является
субъектом исследования, подобное предварительное вмешательство может увеличить совокупный
риск для здоровья субъекта.

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097