Данные о зависимости доза–эффект в целях обоснования регистрации лекарственных препаратов (ICH E4)

1. МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ
К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
ГАРМОНИЗИРОВАННОЕ ТРЕХСТОРОННЕЕ РУКОВОДСТВО ICH
ДАННЫЕ О ЗАВИСИМОСТИ ДОЗА–ЭФФЕКТ
В ЦЕЛЯХ ОБОСНОВАНИЯ РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
E4
Текущая версия (этап 4)
От 10 марта 1994 г.
Настоящее руководство разработано соответствующей экспертной рабочей группой ICH и
согласовано с уполномоченными органами в соответствии с процессом ICH. На этапе 4 процесса
окончательный проект передается уполномоченным органам Европейского союза, Японии и США
на утверждение

2. E4
История документа
Первичный
код
История Дата
Новый код
Ноябрь
2005 г.
E4 Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа
2 и издано для публичного обсуждения
10
марта
1993 г.
E4
Текущая версия (этап 4)
E4 Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа
4 и передано трем уполномоченным органам ICH на
утверждение
10
марта
1994 г.
E4

3. ДАННЫЕ О ЗАВИСИМОСТИ ДОЗА–ЭФФЕКТ В ЦЕЛЯХ ОБОСНОВАНИЯ РЕГИСТРАЦИИ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Гармонизированное трехстороннее руководство ICH
Достигнув этапа 4 процесса ICH на заседании Управляющего комитета ICH 10 марта 1994 г.,
настоящее руководство передается трем уполномоченным органам ICH на утверждение
СОДЕРЖАНИЕ
I. Введение...............................................................................................................................................1
Цель сведений о зависимости доза–эффект..........................................................................................1
Использование сведений о зависимости доза–эффект при выборе доз.............................................1
Использование данных о зависимости концентрация–эффект...........................................................2
Затруднения, вызывающие дизайны по подбору дозы........................................................................2
Взаимодействие между зависимостью доза–эффект и временем.......................................................3
II. Получение сведений о зависимости доза–эффект ...........................................................................3
Оценка зависимости доза–эффект должна быть частью программы разработки лекарственного
препарата..................................................................................................................................................3
Исследования при угрожающих жизни заболеваниях.........................................................................3
Регуляторные аспекты неполных данных о зависимости доза–эффект.............................................4
Анализ всей базы данных на предмет зависимости доза–эффект......................................................4
III. Дизайны исследований для оценки зависимости доза–эффект..................................................5
Общие положения...................................................................................................................................5
Специальные дизайны исследования....................................................................................................6
1. Параллельный дизайн доза–эффект ..........................................................................................6
2. Перекрестный дизайн доза–эффект...........................................................................................7
3. Принудительный подбор доз .....................................................................................................7
4. Выборочный подбор доз (плацебо-контролируемый подбор доз до конечной точки) ........8
IV. Руководство и рекомендации.........................................................................................................8

4. СВЕДЕНИЯ ДОЗА–ЭФФЕКТ
В ОБОСНОВАНИЕ РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
I. ВВЕДЕНИЕ
Цель сведений о зависимости доза–эффект
Знание зависимости между дозой, концентрацией лекарственного препарата в крови и
клиническим эффектом (эффективность и нежелательные явления) необходимо для его
безопасного и эффективного применения у отдельных пациентов. Эти сведения способствует
определению надлежащей начальной дозы, наилучший способ ее коррекции у отдельного
пациента и дозы, превышение которой не приводит к дополнительной пользе или обусловливает
развитие неприемлемых нежелательных явлений. Данные о зависимости доза–концентрация,
концентрация– и (или) доза–эффект используется для составления рекомендаций по дозированию
и применению в информации о лекарственном препарате. Кроме того, знание зависимости доза–
эффект может служить экономическим подходом к глобальной разработке лекарственного
препарата, позволяя разным уполномоченным органам выносить решение о регистрации на
основании общей базы данных.
Исторически сложилось, что лекарственные препараты регистрировались в дозах, которые позже
признавались избыточными (т.е. дозах, превышавших плато кривой доза–эффект по желаемому
эффекту), являясь в некоторых случаях причиной нежелательных последствий (например,
гипокалиемии и иных метаболических нарушений, обусловленных применением
тиазидоподобных диуретиков при артериальной гипертензии). Ситуация улучшилась, когда стали
предпринимать попытки определять наименьшую дозу, оказывающую явный положительный
эффект, или максимальную дозу, превышение которой не приводит к дополнительной пользе,
однако для точного определения таких доз до настоящего времени рекомендаций к дизайну
исследований отсутствовали. Более того, согласно новым данным концепции минимальной
эффективной дозы и максимальной полезной дозы не полностью учитывают индивидуальные
различия и не позволяют сравнить желательные эффекты и нежелательные явления, возникающие
при различных дозах. При любой дозе в различном соотношении возникают желательные
эффекты и нежелательные явления, при этом не всегда удается выявить оптимальную для всех
пациентов дозу.
Использование сведений о зависимости доза–эффект при выборе доз
Наиболее ценным при выборе стартовой дозы является знание формы и расположения
популяционной (групповой) средней кривой доза–эффект для желательных эффектов и
нежелательных явлений. При выборе дозы необходимо руководствоваться указанными выше
сведениями и решением об относительной важности желательных эффектов и нежелательных
явлений. Например, если диапазоны доз желательных и нежелательных эффектов лекарственного
препарата существенно отделены друг от друга или быстро прогрессирующее заболевание требует
немедленного начала эффективной терапии, целесообразно назначать относительно высокие
начальные дозы (расположенные на или близко к плато кривой доза–эффект эффективности).
Однако, если диапазоны доз желательных и нежелательных эффектов лекарственного препарата
различаются несущественно, применение высокой начальной дозы не рекомендуется. В таких
случаях наилучшим вариантом является применение наиболее низкой дозы, вызывающей
клинически значимый эффект хотя бы у части пациентов, с последующим постепенным ее
повышением до хорошо переносимой. На выбор начальной дозы также может оказывать влияние
потенциальная межиндивидуальная вариация фармакодинамических эффектов при определенной
концентрации лекарственного препарата в крови или ожидаемые межиндивидуальные
фармакокинетические различия, которые могут быть обусловлены нелинейной кинетикой,
метаболическим полиморфизмом или высокой вероятностью возникновения
фармакокинетических лекарственных взаимодействий. В таких случаях назначение более низкой
начальной дозы позволит защитить пациентов, у которых концентрация лекарственного препарата
в крови достигает высоких значений. Вполне вероятно, что руководствуясь различным
восприятием отношения пользы к риску, разные врачи и даже разные уполномоченные органы на
основании одних и тех же данных выберут различные начальные дозы, способы ее подбора и

5. максимальные рекомендуемые дозы. Надежные данные о зависимости доза–эффект позволяют
принимать такие решения.
При коррекции дозы у отдельного пациента по результатам полученного ответа на начальную дозу
наиболее ценными сведениями является форма индивидуальных кривых доза–эффект, которые,
как правило, не тождественны популяционной (групповой) средней кривой доза–эффект. В связи с
этим дизайны исследований, позволяющие определить индивидуальные кривые доза–эффект,
могут служить источником ценных данных при подборе дозы, однако опыт использования таких
дизайнов и анализа результатов таких исследований ограничен.
При использовании сведений о зависимости доза–эффект необходимо выявить (насколько это
возможно) факторы, влекущие различия в фармакокинетике лекарственных препаратов между
различными субъектами, включая демографические факторы (например, возраст, пол, раса),
сопутствующие заболевания (например, почечная или печеночная недостаточность), диета,
сопутствующая терапия или индивидуальные особенности (например, масса тела, телосложение,
прием иных лекарственных препаратов, метаболические различия).
Использование данных о зависимости концентрация–эффект
Если безопасное и эффективное применение лекарственного препарата возможно только при
наблюдении за его концентрацией в крови, то ценность сведений о зависимости концентрация–
эффект очевидна. В остальных случаях определение зависимости концентрация–эффект, зачастую,
не требуется, однако такие данные представляют ценность при установлении величины
клинических последствий, 1) обусловленных фармакокинетическими различиями, в частности,
вследствие сопутствующих заболеваний (например, почечной недостаточности) или
лекарственных взаимодействий или 2) в целях оценки влияния измененной фармакокинетики,
обусловленной новой лекарственной формой (например, лекарственные препараты с
пролонгированным высвобождением) или новыми режимами дозирования без представления
дополнительных клинических данных, если таковое допускается уполномоченным органом.
Проспективные рандомизированные исследования зависимости концентрация–эффект играют
ключевую роль при определении терапевтического «окна», требующего мониторинга
концентрации, а также представляют ценность при высокой фармакокинетической вариации
между пациентами. В этом случае определение зависимости концентрация–эффект, в принципе,
возможно в рамках проспективного исследования на меньшем количестве субъектов, чем того
потребовало бы определение зависимости доза–эффект в стандартном исследовании доза–эффект.
Следует отметить, что сбор данных о зависимости доза–эффект не влечет за собой необходимого
мониторинга терапевтической концентрации лекарственного препарата в крови для его
правильного применения. Зависимость концентрация–эффект поддается преобразованию в
зависимость доза–эффект. С другой стороны, если зависимость между концентрацией и
наблюдаемыми явлениями (например, нежелательным или желательным фармакологическим
эффектом) установлена, ответ пациента на лекарственный препарат поддается подбору без
дальнейшей необходимости мониторинга его концентрации в крови. Данные о зависимости
концентрация–эффект также позволяют подобрать дозы (основываясь на диапазоне концентраций,
которые будут достигнуты при их применении), которые, вероятнее всего, приведут к
удовлетворительному ответу.
Затруднения, вызывающие дизайны по подбору дозы
В дизайне исследования, широко применяемом для подтверждения эффективности, используется
подбор дозы, позволяющий достичь определенной конечной точки эффективности или
безопасности. Такие дизайны с целью подбора дозы в отсутствие подробного анализа, как
правило, неинформативны в целях установления зависимости доза–эффект. Во многих
исследованиях проявляется тенденция к самопроизвольному улучшению во времени, которую
нелегко распознать вследствие повышенного ответа на высокие дозы или кумуляции
лекарственного препарата. Все это ведет к стремлению выбирать в качестве рекомендуемых
наивысшие дозы, использованные в исследовании, которые при этом хорошо переносились.
Согласно ретроспективным данным такой подход зачастую приводил к выбору дозы, которая
превышала действительно необходимую, обуславливая повышенную частоту возникновения
нежелательных явлений, например, при высоких дозах диуретиков, применявшихся при

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097