Доклиническая оценка противоопухолевых лекарственных препаратов (ICH S9)

1. МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ
К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
ГАРМОНИЗИРОВАННОЕ ТРЕХСТОРОННЕЕ РУКОВОДСТВО ICH
ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
S9
Текущая версия (этап 4)
От 29 октября 2009 г.
Настоящее руководство разработано соответствующей экспертной рабочей группой ICH и
согласовано с уполномоченными органами в соответствии с процессом ICH. На этапе 4 процесса
окончательный проект передается уполномоченным органам Европейского союза, Японии и США
на утверждение

2. S9
История документа
Первичный
код
История Дата
Новый код
Ноябрь 2005 г.
S9 Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа
2 и издано для публичного обсуждения
13
ноября
2008 г.
S9
Текущая версия (этап 4)
S9 Одобрено Управляющим комитетом в качестве этапа
4 и передано трем уполномоченным органам ICH на
утверждение
29
октября
2005 г.
S9

3. ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Гармонизированное трехстороннее руководство ICH
Достигнув этапа 4 процесса ICH на заседании Управляющего комитета ICH 29 октября 2009 г.,
настоящее руководство передается трем уполномоченным органам ICH на утверждение
СОДЕРЖАНИЕ
1. Введение...............................................................................................................................................4
1.1 Цели руководства........................................................................................................................4
1.2 Предпосылки ...............................................................................................................................4
1.3 Сфера применения ......................................................................................................................4
1.4 Общие принципы ........................................................................................................................5
2. Исследования, обосновывающие доклиническую разработку.......................................................5
2.1 Фармакология..............................................................................................................................5
2.2 Фармакологическая безопасность .............................................................................................5
2.3 Фармакокинетика........................................................................................................................6
2.4 Общая токсикология...................................................................................................................6
2.5 Репродуктивная токсикология...................................................................................................6
2.6 Генотоксичность..........................................................................................................................7
2.7 Канцерогенность .........................................................................................................................7
2.8 Иммунотоксичность....................................................................................................................7
2.9 Испытание фотобезопасности....................................................................................................7
3. Доклинические данные в обоснование дизайна клинических исследований и регистрации ......7
3.1 Стартовая доза при первом введении человеку .......................................................................7
3.2 Эскалация доз и высшая доза в клиническом исследовании..................................................8
3.3 Продолжительность и порядок токсикологических исследований в обоснование
начальных клинических исследований.................................................................................................8
3.4 Продолжительность токсикологических исследований в обоснование длительной
клинической разработки и регистрации ...............................................................................................8
3.5 Комбинация лекарственных препаратов...................................................................................8
3.6 Доклинические исследования в обоснование исследований у детей.....................................9
4. Прочие аспекты ...................................................................................................................................9
4.1 Конъюгированные препараты....................................................................................................9
4.2 Липосомальные препараты ........................................................................................................9
4.3 Изучение метаболитов лекарственного препарата ..................................................................9
4.4 Изучение примесей .....................................................................................................................9
5. Примечания........................................................................................................................................10

4. ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
1. ВВЕДЕНИЕ
1.1 Цели руководства
Цель настоящего руководства заключается в представлении рекомендаций для содействия
планированию надлежащей программы доклинических исследований при разработке
противоопухолевых лекарственных препаратов. Руководство содержит рекомендации по
доклиническим исследованиям в обоснование разработки противоопухолевых препаратов в
клинических исследованиях у пациентов с распространенным раком и ограниченными
терапевтическими возможностями.
Настоящее руководство нацелено на облегчение и ускорение разработки противоопухолевых
лекарственных препаратов, а также защиту пациентов от необоснованных нежелательных реакций
при одновременном недопущении непотребного использования животных, согласующемся с
принципами 3R (reduce/refine/replace), и других ресурсов.
В соответствующих случаях необходимо учитывать принципы, описанные в других руководствах
ICH по разработке противоопухолевых лекарственных препаратов. В настоящем документе
описаны особые случаи, в которых рекомендации по доклиническим испытаниям отклоняются от
других руководств.
1.2 Предпосылки
Поскольку злокачественные опухоли являются жизнеугрожающими, смертность от них высокая, а
существующие методы лечения характеризуются ограниченной эффективностью; желательно как
можно быстрее обеспечить пациентов новыми эффективными противоопухолевыми препаратами.
Международно-принятых целей и рекомендаций по планированию и проведению доклинических
исследований в обоснование разработки противоопухолевых лекарственных препаратов в
клинических исследованиях для лечения пациентов с распространенным раком и ограниченными
терапевтическими возможностями до настоящего времени не было. Доклиническая оценка
проводится в целях:
1) определения фармакологических свойств лекарственного препарата;
2) установления безопасной стартовой дозы, впервые используемой у пациентов; и
3) понимания токсикологического профиля лекарственного препарата (например, идентификации
органов-мишеней, зависимости экспозиция–эффект, а также обратимости).
При разработке противоопухолевых препаратов в клинические исследования часто включают
пациентов, болезнь которых прогрессирует и летальна. Кроме того, дозы в таких клинических
исследованиях зачастую близки или равны токсическим дозам (adverse effect dose levels). Именно
поэтому вид, сроки и гибкость, требуемая при планировании доклинических исследований
противоопухолевых лекарственных препаратов, может отличаться от этих параметров в
доклинических исследованиях других лекарственных препаратов.
1.3 Сфера применения
В настоящем руководстве приводятся сведения о лекарственных препаратах, предназначенных для
лечения пациентов с серьезными и жизнеугрожающими злокачественными опухолями. В целях
настоящего руководства подобная популяция пациентов именуется пациентами с
распространенным раком.
Настоящее руководство распространяется как на небольшие молекулы, так и лекарственные
препараты, полученные биотехнологическим путем (биологические препараты), независимо от
пути введения. В руководстве описываются вид и сроки доклинических исследований во
взаимосвязи с разработкой противоопухолевых лекарственных препаратов у пациентов с
распространенным раком и другими руководствами соответственно. В нем описываются
минимальные требования к начальным клиническим исследованиям у пациентов с
распространенным раком, который рефрактерен или устойчив к имеющейся терапии или если

5. текущее лечение, как ожидается, не принесет пользы. В целях перехода ко II фазе и со второй на
первую линию терапии у пациентов с распространенным раком, как правило, достаточно,
доклинических данных, обосновывающих I фазу, и клинических данных I фазы. В руководстве
также описываются последующие доклинические данные, подлежащие сбору на протяжении
клинической разработки у пациентов с распространенным раком. Если противоопухолевый
лекарственный препарат в дальнейшем изучают у онкологических пациентов с большой
ожидаемой выживаемостью (например, лекарственные препараты, применяемые длительно с
целью снижения риска рецидива рака), рекомендации относительно дополнительных
доклинических исследований и их сроков зависят от доступных доклинических и клинических
данных и характера выявленной токсичности.
Настоящее руководство не распространяется на лекарственные препараты, предназначенные для
профилактики рака, лечения симптомов или нежелательных реакций химиотерапии, исследования
у здоровых добровольцев, вакцины, клеточную и генную терапию. Если в клинические
исследования включаются здоровые добровольцы, необходимо следовать руководству ICH M3.
Радиофармацевтические препараты в настоящем руководстве не рассматриваются, но некоторые
принципы могут быть адаптированы под них.
1.4 Общие принципы
Разработка нового лекарственного препарата требует проведения исследований, спланированных
для описания его фармакологических и токсикологических свойств в соответствии с
предполагаемым применением у человека. В целях учета новых характеристик, свойственных
лекарственному препарату или способу его применения у человека, как правило, необходимо
модифицировать «стандартные» протоколы доклинических испытаний.
В ходе разработки процесс производства может изменяться. Однако фармацевтическая
субстанция, использованная в доклинических исследованиях, должна быть хорошо описана и
должным образом отражать фармацевтическую субстанцию, подлежащую использованию в
клинических исследованиях.
Доклинические исследования безопасности, используемые в качестве обоснования разработки
лекарственного препарата, должны, в целом, проводиться в соответствии с надлежащей
лабораторной практикой.
2. ИССЛЕДОВАНИЯ, ОБОСНОВЫВАЮЩИЕ ДОКЛИНИЧЕСКУЮ РАЗРАБОТКУ
2.1 Фармакология
Перед началом исследований I фазы необходимо предварительно охарактеризовать механизм(ы)
действия и зависимость от режима дозирования, а также противоопухолевую активность
лекарственного препарата. Основываясь на мишени и механизме действия, необходимо выбрать
подходящие модели, вместе с тем нет необходимости изучать лекарственный препарат на тех же
типах опухолей, которые будут изучаться в клинических исследованиях.
Эти исследования позволяют:
 подтвердить принцип действия на доклиническом этапе;
 отработать режимы применения и схемы повышения дозы;
 получить сведения, необходимые для выбора испытуемых видов животных;
 содействовать выбору стартовой дозы и исследуемых биомаркеров (если применимо) и,
 если значимо, обосновать комбинацию лекарственных препаратов.
Понимание вторичных фармакодинамический свойств лекарственного препарата может вносить
вклад в оценку безопасности у человека; эти свойства, при необходимости, могут быть изучены.

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097