[Guideline On Quality, Non-clinical and Clinical Aspects of Medicinal Products Containing Genetically Modified Cells] Руководство по качеству, доклиническим и клиническим аспектам лекарственных препаратов, содержащих генетически модифицированные клетки

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Телефон +44 (0)20 7418 8400, факс +44 (0)20 7418 8613
E-mail: mail@eme.europa.eu Веб-сайт www.ema.europa.eu Агентство Европейского Союза
© Европейское агентство по лекарственным средствам, 2011 г. Воспроизведение допускается только со
ссылкой на источник.
13 апреля 2012 г.
EMA/CAT/GTWP/671639/2008
Комитет по передовой терапии (КПТ)
Руководство по качеству, доклиническим и клиническим аспектам
лекарственных препаратов, содержащих генетически
модифицированные клетки
Проект согласован РГГТ, РГКП, РГБП Январь–март 2010 г.
Консультация с КПТ, РГБ, РГЭ апрель 2010 г.
Проект согласован КПТ май 2010 г.
Утверждение КМЛП для издания для обсуждения 20 мая 2010 г.
Завершение консультаций (конечный срок подачи замечаний) 30 ноября 2010 г.
Согласование Рабочей группой по генной терапии КПТ 7 октября 2011.
Утверждение КПТ 13 апрель 2012 г.
Вступление в силу 1 ноября 2012 г.
Ключевые слова Генетически модифицированная клетка, передовая терапия, генная
терапия, клеточная терапия, соматическая клетка, качество,
доклинический, клинический

2. Руководство по качеству, доклиническим и клиническим аспектам
лекарственных препаратов, содержащих генетически
модифицированные клетки
Содержание
Сводное резюме...........................................................................................................................................3
1. Введение...............................................................................................................................................3
2. Сфера применения ..............................................................................................................................3
3. Правовая основа ..................................................................................................................................4
4. Введение...............................................................................................................................................4
5. Вопросы качества................................................................................................................................5
5.1. Материалы ...................................................................................................................................5
5.1.1. Исходные материалы ..........................................................................................................5
5.1.2. Прочие материалы, реактивы и вспомогательные вещества ..........................................5
5.2. Процесс производства.................................................................................................................6
5.2.1. Заготовка и культивирование клеток ................................................................................6
5.2.2. Перенос генов......................................................................................................................6
5.2.3. Последующие этапы производства ...................................................................................6
5.2.4. Внутрипроизводственные контроли..................................................................................6
5.2.5. Валидация процесса............................................................................................................7
5.3. Описание свойств........................................................................................................................7
5.3.1. Подлинность ........................................................................................................................8
5.3.2. Чистота.................................................................................................................................8
5.3.3. Активность (Potency) ..........................................................................................................8
5.4. Контроль качества.......................................................................................................................9
5.5. Исследования стабильности.......................................................................................................9
6. Доклинические аспекты......................................................................................................................9
6.1. Фармакодинамика и фармакокинетика...................................................................................10
6.2. Токсикология.............................................................................................................................10
7. Клинические аспекты........................................................................................................................11
7.1. Общие вопросы .........................................................................................................................11
7.2. Выбор дозы................................................................................................................................12
7.3. Фармакодинамика .....................................................................................................................12
7.4. Фармакокинетика......................................................................................................................12
7.5. Клиническая эффективность....................................................................................................13
7.6. Клиническая безопасность .......................................................................................................13
7.7. Последующее клиническое наблюдение ................................................................................14
8. Фармаконадзор..................................................................................................................................14
9. Оценка риска для окружающей среды............................................................................................14
10. Ссылки............................................................................................................................................14

3. Сводное резюме
В настоящем руководстве описываются научные принципы и приводятся рекомендации по
разработке и оценке лекарственных препаратов, содержащих генетически модифицированные
клетки, предназначенные для применения у человека и заявленные к регистрации. Предмет
документа — требования к качеству, безопасности и эффективности генетически
модифицированных клеток, разработанных в качестве лекарственных препаратов.
В разделе по качеству рассматриваются специальные требования к генетической модификации
целевой клеточной популяции и образующемуся в процессе производства клеточному препарату,
подвергшемуся трансдукции.
В доклиническом разделе рассматриваются доклинические исследования, необходимые для
максимизации получения сведений о выборе дозы для клинических исследований, в обоснование
пути введения и режима дозирования. В доклинических исследованиях следует также определить,
обусловлен ли эффект трансдуцированным геном, трансдуцированными клетками или и обоими.
В клиническом разделе рассматриваются требования к изучению, насколько это возможно,
фармакологических свойств самих клеток и трансгена. Согласно требованиям к исследованиям
эффективности, к ним применяются те же принципы, что и к клинической разработке прочих
лекарственных препаратов, особенно содержащиеся в текущих руководствах по отдельным
терапевтическим областям. Далее в клиническом разделе рассматривается оценка безопасности
препарата, а также принципы последующего наблюдения и фармаконадзорные требования.
1. Введение
Генетически модифицированные клетки разрабатывают либо для терапевтического применения
(лекарственные препараты для генной терапии), либо для использования генетической
модификации в процессе производства препарата для клеточной терапии/тканевой инженерии.
Ниже представлено несколько примеров лекарственных препаратов, содержащих генетически
модифицированные клетки (ГМК), использованные в клинических исследованиях:
— генетически модифицированные клетки для лечения моногенного наследственного
заболевания;
— генетически модифицированные дендритные клетки и цитотоксические лимфоциты для
иммунотерапии рака;
— генетически модифицированные аутологичные хондроциты для репарации хряща;
генетические модифицированные клетки-предшественники для лечения сердечно-сосудистых
заболеваний или исследований меток in vivo (in vivo marking studies), в частности
распределения in vivo или анализа дифференцировки in vivo;
— генетически модифицированные остеогенные клетки для репарации переломов костей;
генетически модифицированные клетки для лечения инфекционных заболеваний.
В настоящем руководстве описываются научные принципы и приводятся рекомендации
заявителям, разрабатывающим лекарственные препараты, содержащие генетически
модифицированные клетки. Общепризнано, что эта область непрерывно развивается, поэтому
рекомендации к каждому новому препарату следует применять соответствующим образом.
2. Сфера применения
В сферу применения настоящего документа входят лекарственные препараты для генной терапии,
содержащие генетически модифицированные клетки (см. Директиву 2009/120, Дополнение 1,
раздел 3.2.1.2)1
. Предмет документа — требования к качеству, безопасности и эффективности
1
Раздел 3.2.1.2 части IV Дополнение I к Директиве 2009/120/EC (вносит изменения в Директиву
2001/83/EC): Лекарственные препараты для генной терапии, содержащие генетически модифицированные
клетки — Лекарственный препарат должен состоять из генетически модифицированных клеток,
заключенных в первичный контейнер с целью предлагаемого медицинского применения. Лекарственный
препарат допускается комбинировать с медицинским изделием или активным имплантируемым

4. генетически модифицированных клеток. В нее входят все случаи генетической модификации
клеток, предназначенных для применения у человека, независимо от того проведена генетическая
модификация по клиническому показанию или нет (например, в целях увеличения производства).
Генетически модифицированные клетки могут иметь человеческое (аутологичное или аллогенное)
или животное (ксеногенное) происхождение, из первичных или сформированных клеточных
линий. Генетически модифицированные клетки бактериального происхождения не входят в сферу
применения настоящего руководства. Генетически модифицированные клетки в лекарственном
препарате могут содержаться сами по себе или в комбинации с медицинскими изделиями.
Требования, описанные в настоящем документе, относятся к регистрации, однако его принципы
применимы ко всем этапам разработки.
3. Правовая основа
Настоящее руководство неразрывно связано с введением, общими принципами и частью IV
Дополнения I Директивы 2001/83/EC в редакции Директивы 2009/120/EC и Постановлением (EC)
№ 1394/2007 о лекарственных препаратах для передовой терапии.
Настоящее руководство неразрывно связано с Руководством по качеству, доклиническим и
клиническим аспектам лекарственных препаратов для переноса генов (CPMP/BWP/3088/99),
неотъемлемой часть которого оно является, и руководством по лекарственным препаратам на
основе клеток человека (EMEA/CHMP/410869/2006).
Кроме того, заготовка и испытание клеток человеческого происхождения должны соответствовать
рамочной Директиве 2004/23/EC и техническим директивам, принятым на ее основе: Директивам
2006/17/EC и 2006/86/EC.
4. Введение
В целях настоящего руководства человеческие и ксеногенные клетки и ткани именуются
«клетками». Термины «вектор» и «гены» используются в значении «нуклеиновые кислоты» в
определении Дополнения I Директивы 2001/83/EC в действующей редакции.
В целях ex vivo переноса генов в клетки, как правило, предпринимаются следующие шаги: (1)
отбор или выделение клеток из подходящего донора (человека или животного) или забор из банка
первичных клеток или тканей, (2) подготовка клеток к переносу генов, например, путем их
наращивания в культуре, (3) перенос в клетки целевого гена, заключенного в подходящий вектор,
(4) последующая обработка, приготовление и хранение генетически модифицированных клеток.
По всем вопросам, относящимся к клеточной части генетически модифицированных клеток,
необходимо следовать Руководству по лекарственным препаратам на основе клеток человека
(EMEA/CHMP/410869/2006). Если затрагивается клеточный препарат на основе ксеногенных
клеток, следует учитывать Руководство по ксеногенным лекарственным препаратам для клеточной
терапии (EMEA/CHMP/CPWP/83508/2009), а также, если применимо, Пояснительное письмо по
лекарственным препаратам на основе стволовых клеток.
Кроме того, необходимо следовать Руководству по качеству, доклиническим и клиническим
аспектам лекарственных препаратов для переноса генов (CPMP/BWP/3088/99). Если применимо,
необходимо также учитывать специальные руководства и статьи и главы Европейской
Фармакопеи (Ph.Eur.).
Согласно части IV Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции при разработке
препарата допускается придерживаться подхода, основанного на оценке рисков. Специальные
рекомендации содержаться в руководстве по подходу, основанному на рисках, согласно части IV
Дополнения I к Директиве 2001/83/EC, применяемому к ЛППТ (EMA/CAT/CPWP/686637/2011).
Риск, присущий введению генетически модифицированных клеток, сильно зависит от их
происхождения, вида вектора и метода переноса генов, использованных при генетической
модификации; процесса производства, неклеточных компонентов и специфики терапевтического
медицинским изделием. Фармацевтическая субстанция должна состоять из клеток, генетически
модифицированных с помощью одного из препаратов, описанных выше в разделе 3.2.1.1.

5. применения. Разнообразие готовых препаратов может приводить к самым различным уровням
рисков для пациентов, медицинских работников и населения в целом. Такое разнообразие требует,
чтобы планы разработки и требования к оценке подбирались в индивидуальном порядке в
соответствии с многофакторным подходом, основанном на рисках.
5. Вопросы качества
5.1. Материалы
5.1.1. Исходные материалы
Исходными материалами должны быть компоненты, использованные для получения генетически
модифицированных клеток, т.е. исходный материал для производства вектора, вектор и клетки
человека или животных. Начиная с системы банков клеток, в отношении производства вектора
следует применять принципы надлежащей производственной практики.
Объем необходимых данных в отношении каждого исходного материала совпадает с
требованиями к фармацевтической субстанции лекарственного препарата для терапии
соматическими клетками и фармацевтической субстанции лекарственного препарата для генной
терапии соответственно. Необходимо представить подробные сведения о процессе производства,
материалах, описании свойств, разработке процесса, контроле ключевых этапов, валидации
процесса и стабильности. В общий технический документ (ОТД) необходимо включить данные об
описании свойств и контроле вектора, независимо от собственного его производства или
приобретения у сторонних производителей.
Тип доставляющего вектора или носителя, использованного для генетической модификации
ex vivo, следует обосновать, опираясь на клетки-мишени, показание к применению и прочие
факторы. Молекулярный дизайн вектора-переносчика должен быть направлен на достижение
критериев безопасности и эффективности. В отношении интегрирующихся векторов
рекомендуется использовать подходящий дизайн для снижения риска, проистекающего из
вставочного мутагенеза, и повышения безопасности вектора (например, СИН-векторы (SIN
vectors)). При транзиторном производстве лентивирусных (ЛВ), ретровирусных (РВ) и адено-
ассоциированно-вирусных (ААВ) векторов из клеточных линий-продуцентов до их использования
необходимо верифицировать последовательность плазмид, использованных для достижения
функции(й) вектора. В отсутствие надлежащего обоснования (например, если генетическая
модификация предполагается транзиторной или при удалении чужеродного генетического
материала из готового клеточного препарата) использовать общеизвестные онкогены не следует.
Перед использованием вектора-переносчика необходимо подтвердить, что он не контаминирован
нежелательными вирусами, в том числе хелперными или гибридными вирусами, такими как в
ААВ-производственных системах, отсутствует контаминация посторонними агентами или
векторами способными к репликации векторов, сконструированных как неспособные к
репликации. По возможности, в процессе трансдукции следует избегать использования
неочищенных векторов-переносчиков, иначе — потребуется строгое обоснование использованию
подобных векторов-переносчиков.
5.1.2. Прочие материалы, реактивы и вспомогательные вещества
Чтобы не нарушить качество, безопасность и эффективность готового препарата, материалы и
реактивы, использованные в процессе трансдукции и на последующих этапах, должны быть
надлежащего качества, включая, в числе прочих контролей, испытание на стерильность,
отсутствие посторонних агентов и эндотоксины. В отношении каждого реактива и материала
животного происхождения необходимо подтвердить вирусную безопасность, а также меры,
принятые в целях минимизации риска передачи агентов, вызывающих ТГЭ. В соответствии с
принципами, описанными в руководствах Агентства по «Производству и контролю лекарственных
препаратов, полученных по технологии рекомбинантной ДНК» и «Производству и контролю
качества моноклональных антител», в соответствующих случаях и если это уместно, следует
описать свойства и подвергнуть контролю рекомбинантные белки, такие как ферменты, антитела,
цитокины, факторы роста и адгезии.

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097