[Switching between superiority and non-inferiority] Руководство по выбору между превосходством и не меньшей эффективностью

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Тел. +44 (0)20 7418 8400, факс +44 (0)20 7418 8613
E-mail: mail@emea.eu.int www.ema.europa.eu
©EMA 2000. Воспроизведение и (или) дистрибуция настоящего документа допускается только в некоммерческих целях с разрешения EMA.
Европейское агентство по лекарственным средствам
Оценка лекарственных препаратов для медицинского
применения
Лондон, 27 июля 2000 г.
CPMP/EWP/482/99
КОМИТЕТ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ (КМЛП)
РУКОВОДСТВО ПО ВЫБОРУ МЕЖДУ ПРЕВОСХОДСТВОМ И НЕ МЕНЬШЕЙ
ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ
ОБСУЖДЕНИЕ В РАБОЧЕЙ ГРУППЕ ПО ЭФФЕКТИВНОСТИ
(РГЭ)
февраль–сентябрь
1999 г.
ПЕРЕДАЧА В КМЛП
сентябрь 1999 г.
ИЗДАНИЕ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ
сентябрь 1999 г.
КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ ЗАМЕЧАНИЙ
декабрь 1999 г.
ВОЗВРАТ В РАБОЧУЮ ГРУППУ ПО ЭФФЕКТИВНОСТИ (РГЭ)
июнь 2000 г.
ПРИНЯТИЕ КМЛП
июль 2000 г.
Руководство разработано в целях предоставления рекомендаций в определенных областях,
значимых для разработки лекарственных препаратов в определенных терапевтических группах.
Настоящий документ подлежит пересмотру в соответствии с научным прогрессом в этой области.

2. 2
РУКОВОДСТВО ПО ВЫБОРУ МЕЖДУ ПРЕВОСХОДСТВОМ И НЕ МЕНЬШЕЙ
ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ
I. ВВЕДЕНИЕ
Ряд недавних досье вызвал в КМЛП дискуссию относительно интерпретации исследований
превосходства, не меньшей эффективности и эквивалентности. Эти вопросы рассмотрены в ICH
E9 (Статистические принципы клинических исследований). Кроме того, релевантные сведения
содержатся в ICH E10 (Выбор контрольной группы) и в Руководстве КМЛП «Изучение
биоэквивалентности». Однако в этих руководствах не рассматриваются некоторые особые
затруднения, которые возникают на практике. В широком смысле, эти затруднения касаются
перехода с одной цели дизайна на другую на этапе анализа.
Рассматриваемые виды исследований направлены на сравнение нового препарата с активным
контролем. Цель может заключаться в подтверждении:
 превосходства нового препарата
 не меньшей эффективности нового препарата или
 эквивалентности двух препаратов.
При получении результатов исследования они могут допускать альтернативную интерпретацию.
Таким образом, результаты исследования превосходства могут быть достаточными для
подтверждения не меньшей эффективности, тогда как результаты исследования не меньшей
эффективности могут свидетельствовать о превосходстве. С другой стороны, результаты
исследования эквивалентности могут свидетельствовать о более узком диапазоне
эквивалентности.
Удовлетворительный подход к этому предмету требует понимания доверительных интервалов и
того, как они отражают результаты исследования и выражают заключения, которые можно
получить из них. Подобное понимание также ведет к осознанию, почему расчет мощности по
завершении исследования уже не имеет принципиального значения.
Для простоты, в настоящем документе рассматриваются вопросы превосходства, не меньшей
эффективности и эквивалентности с позиций исследования эффективности одной первичной
переменной. Некоторые рассуждения о других случаях представлены в разделе VI. На протяжении
всего документа постулируется, что изменение цели исследования не приводит к какому-либо
изменению выбора или переопределению первичной переменной.
II. ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ
II.1 Исследование превосходства
Исследование превосходства направлено на выявление различия между препаратами. Первым
этапом анализа, как правило, является проверка статистической значимости в целях оценки,
соответствуют ли результаты исследования гипотезе об отсутствии различия в клиническом
эффекте двух препаратов. Если качество исследования высокое, степень статистической
значимости (p-значение) указывает на вероятность случайного возникновения наблюдаемого
различия (или большего различия), подразумевая отсутствие реального различия. Чем меньше эта
вероятность, тем менее правдоподобно заключение, что различия между двумя препаратами
действительно отсутствуют.
После того, как гипотеза «об отсутствии различий» отклонена, в целях оценки клинической
значимости эффекта необходимо определить величину различия. Это определение состоит из двух
аспектов. Во-первых, наилучшая оценка величины различия между препаратами — точечная
оценка. При нормальном распределении данных она, как правило, принимается за наблюдавшееся
различие между средними значениями каждого. Далее, имеется диапазон значений истинного
различия, являющихся правдоподобными в свете результатов исследований (доверительный
интервал). Очевидно, что этот диапазон не должен включать ноль, поскольку возможность
нулевого различия уже была отвергнута как необоснованная. Метод построения доверительных

3. 3
интервалов, как правило, это и обеспечивает, при условии его соответствия выбранному тесту на
значимость. В связи с этим, следующие два утверждения, как правило, эквивалентны:
 Двусторонний 95 %-ный доверительный интервал различия между средними исключает ноль.
 Два средних статистически различаются при 5 %-ном (p<0,05) двустороннем уровне
значимости.
В указанном выше тексте рассматривается ситуация, в которой различие между двумя средними
значениями является искомой статистикой, а нулевое различие свидетельствует об отсутствии
эффекта. На практике, в целях оценки различий между препаратами применяется ряд других
статистик, например, отношение шансов долей или отношение геометрических средних в
исследованиях биоэквивалентности (последнее образуется путем логарифмического
преобразования, производимого над данными исследований биоэквивалентности). В этих случаях
применяются те же принципы, но «отсутствие различий» может выражаться значением, отличным
от нуля, — единицей в обеих упомянутых ситуациях. В таких случаях интерес представляет
положение доверительного интервала исследуемой статистики по отношению к значению,
соответствующему «отсутствию различий».
При проведении тестов на значимость на практике, как правило, приводятся точные численные
значения вероятностей, например, p=0,032, поскольку они более информативны, чем p <0,05. Это
позволяет основывать суждения на более точной величине несогласия между нулевой гипотезой и
полученными данными, чем принятые приближения, основывающиеся на точках отсечения,
равных 0,05; 0,01 и 0,001. Однако доверительные интервалы должны быть ассоциированы с
определенным значением вероятности (доверительной вероятностью), которая почти всегда
принимается за 95 % (0,95). Если различие статистически значимо при более высоком уровне,
например, p=0,002, двусторонний 95 %-ный доверительный интервал будет исключать ноль на
большую величину. Эти рассуждения представлены на рисунке 1.
Рисунок 1. Зависимость между тестами на значимость и доверительными интервалами
Являются ли найденные различия действительно клинически значимыми — есть оценочное
суждение. В противоположность исследованиям эквивалентности и не меньшей эффективности, в
которых клиническая значимость учитывается при выборе  до начала исследования (см. II.2 и
III.3), в исследовании превосходства клиническая значимость требует отдельного рассмотрения:
статистически значимое различие может быть клинически незначимым. Различие, взятое за основу
расчета мощности исследования превосходства, нельзя признать подходящим значением.
95% ДОВЕРИТЕЛЬНЫЙ ИНТЕРВАЛ
ПРЕВОСХОДСТВО
ПОКАЗАНО БОЛЕЕ
УБЕДИТЕЛЬНО
ПОКАЗАНО ПРЕВОСХОДСТВО
ПРЕВОСХОДСТВО НЕ ПОКАЗАНО
НОВОЕ СРЕДСТВО
ЛУЧШЕ
КОНТРОЛЬ
ЛУЧШЕ
0
p=0,002
p=0,05
p=0,2
РАЗЛИЧИЕ МЕЖДУ ПРЕПАРАТАМИ

4. 4
Следует отметить, что на рисунке 1 и далее до конца документа постулируется, что значения
справа от нуля соответствуют лучшему ответу на новый препарат, а значения слева от нуля —
худшему, то есть лучшему на контрольный препарат.
II.2 Исследование эквивалентности
Исследование эквивалентности направлено на подтверждение отсутствия значимого различия
между препаратами. В этом случае более информативно проводить анализ путем расчета и
изучения доверительного интервала, несмотря на наличие тесно связанных методов,
использующих процедуры проверки на значимость (см. также II.3). Граница клинической
эквивалентности () определяется как наибольшее различие, являющееся клинически
приемлемым, а большее различие будет вызывать затруднение на практике. Сложности, связанные
с этой задачей, хорошо известны и далее подробно рассматриваться не будут. При утверждении об
эквивалентности двух препаратов двусторонний 95 %-ный доверительный интервал,
определяющий диапазон разумных различий между двумя препаратами, должен полностью
укладываться в интервал от – до +. См. рисунок 2. Возможны ситуации, при которых границы
эквивалентности могут быть ассиметричны по отношению к нулю.
Рисунок 2. Подход к анализу исследования эквивалентности, основанный на доверительных
интервалах
ПОКАЗАНА ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ
ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ НЕ ПОКАЗАНА
НОВОЕ СРЕДСТВО
ЛУЧШЕ
КОНТРОЛЬ
ЛУЧШЕ
0
РАЗЛИЧИЕ МЕЖДУ ПРЕПАРАТАМИ
-Δ +Δ

5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097